学术动态
周荣斌团队在Immunity杂志30周年特刊发表综述总结DAMPs与无菌性炎症领域研究进展
作者：周荣斌 来源自：中国免疫学会 点击数：838 发布时间：2024-04-25
危险信号分子（DAMPs）是细胞因损伤或应激产生的内源信号分子，在介导固有免疫和炎症反应中发挥重要作用。尽管这些内源性分子在稳态状态下不会诱导炎症反应，但是当机体遭受损伤、应激后，其分布、浓度或理化性质会发生改变，从而转变成DAMPs并被免疫系统感应并促进固有免疫应答和炎症发生。近年来的研究发现DAMPs及其介导的炎症反应在多种重大慢性疾病的发生发展中起关键作用。因此，对DAMPs及其诱导的炎症反应的深入理解不仅有助于揭示免疫应答的本质，也有助于发展新的免疫疗法。
2024年4月10日，中国科学技术大学周荣斌教授团队受邀在Immunity创刊30周年特刊上发表题为“DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases”的综述，系统总结了DAMP的形成途径、分子特征、调控及感应机制，并讨论了靶向危险感应受体的治疗策略，并对DAMP相关研究中的关键问题进行了梳理和展望。
一、DAMP的形成途径
在静息状态下，内源分子作为机体的组成部分，处于免疫豁免状态，并不诱导炎症反应。但是，在细胞遭受损伤或应激时，一些内源分子发生位置、浓度或理化性质的改变，转变成可被免疫系统感应DAMPs。例如，位置改变使得一些内源分子失去细胞/细胞器膜的保护或免疫耐受的环境，从而使其具有促炎作用；内源分子的物理性质或化学性质的改变使其发生变化，从而获得促进固有免疫应答和炎症反应的能力；有些内源分子的促炎活性与其浓度相关，在低浓度下不会诱导炎症反应，而高浓度时则被机体视为危险信号。
二、DAMP的分类
按照分子特征，可将DAMP分为五类：核酸、蛋白质、离子、聚糖、代谢产物。他们可被胞浆中或细胞表面的危险感应受体识别，从而激活固有免疫和炎症反应。DAMP分子特征的多样性一方面保障了DAMP作为警报信号的即时性，另一方面，也使得在炎症反应中的病理机制更加复杂多变。
三、DAMP的来源
DAMPs在炎症反应和组织修复中都发挥关键作用，因此其产生须受到严格调控，以应对损伤中的复杂情况。多项细胞进程与DAMP的产生密切相关：细胞坏死、焦亡、铁死亡导致的胞内物质泄漏可将胞内物质暴露在环境中，使其与受体作用，诱导炎症反应；损伤的内质网、核糖体、线粒体等细胞器也能产生一些促进炎症反应的DAMPs分子；细胞内的代谢失调可导致胞内核酸、未折叠蛋白、糖代谢产物等DAMPs的堆积。综上，稳态失衡或死亡的细胞可产生并释放大量的内源分子，探明其中关键的DAMP分子及其影响炎症和疾病的机制具有重要的科学和临床意义。
四、DAMP感应及其在炎症性疾病中的作用
DAMP通过作用于危险感应受体以活化炎症信号通路。因此，在DAMP介导炎症反应的过程中，危险感应受体是非常关键的环节。起初，科学家发现负责识别病原相关分子模式（PAMP）的模式识别受体（PRR）也可以识别DAMP，这些模式识别受体的活化将引发下游信号通路的活化，产生IL-6、IL-1β、I-IFN等细胞因子，促进神经退行性疾病、代谢性疾病、肿瘤等疾病的发生和发展。随着近年来学界对危险感应受体的深入研究，一些新的受体，例如GPCR、ZBP1等，也被发现可以作为危险感应受体识别DAMP并介导炎症反应，同样也在一系列重大疾病中扮演重要角色。
五、靶向危险感应受体的治疗策略
由于危险感应受体对多种重大疾病的发生发展具有促进作用，因此抑制危险感应受体有可能为这些重大疾病提供新的干预策略。临床前研究发现，多种危险感应受体的特异性抑制剂对阿兹海默症、二型糖尿病、痛风等疾病都具有良好的治疗效果。尽管靶向危险感应受体的拮抗剂在动物实验中取得了许多可喜的结果，但进入临床研究的药物仍然非常缺乏。一些NLRP3的抑制剂已经进入了临床研究阶段，比如colchicine、 ZY-IL1、OLT1177等。此外，靶向TLR4、TLR7等受体等的药物也在临床研究中显示了一定的疗效。尽管靶向危险感应受体的临床干预具有很大的发展潜力，但目前尚在起步阶段。
本综述提出了内源性分子转变成DAMP的三种途径，系统梳理了DAMPs的分类，来源及感应机制，并对该领域内亟需解决的问题和未来的重点研究方向进行了展望，有助于激发和推动该领域的基础和应用研究。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00098-0
2024年4月10日，中国科学技术大学周荣斌教授团队受邀在Immunity创刊30周年特刊上发表题为“DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases”的综述，系统总结了DAMP的形成途径、分子特征、调控及感应机制，并讨论了靶向危险感应受体的治疗策略，并对DAMP相关研究中的关键问题进行了梳理和展望。
一、DAMP的形成途径
在静息状态下，内源分子作为机体的组成部分，处于免疫豁免状态，并不诱导炎症反应。但是，在细胞遭受损伤或应激时，一些内源分子发生位置、浓度或理化性质的改变，转变成可被免疫系统感应DAMPs。例如，位置改变使得一些内源分子失去细胞/细胞器膜的保护或免疫耐受的环境，从而使其具有促炎作用；内源分子的物理性质或化学性质的改变使其发生变化，从而获得促进固有免疫应答和炎症反应的能力；有些内源分子的促炎活性与其浓度相关，在低浓度下不会诱导炎症反应，而高浓度时则被机体视为危险信号。
二、DAMP的分类
按照分子特征，可将DAMP分为五类：核酸、蛋白质、离子、聚糖、代谢产物。他们可被胞浆中或细胞表面的危险感应受体识别，从而激活固有免疫和炎症反应。DAMP分子特征的多样性一方面保障了DAMP作为警报信号的即时性，另一方面，也使得在炎症反应中的病理机制更加复杂多变。
三、DAMP的来源
DAMPs在炎症反应和组织修复中都发挥关键作用，因此其产生须受到严格调控，以应对损伤中的复杂情况。多项细胞进程与DAMP的产生密切相关：细胞坏死、焦亡、铁死亡导致的胞内物质泄漏可将胞内物质暴露在环境中，使其与受体作用，诱导炎症反应；损伤的内质网、核糖体、线粒体等细胞器也能产生一些促进炎症反应的DAMPs分子；细胞内的代谢失调可导致胞内核酸、未折叠蛋白、糖代谢产物等DAMPs的堆积。综上，稳态失衡或死亡的细胞可产生并释放大量的内源分子，探明其中关键的DAMP分子及其影响炎症和疾病的机制具有重要的科学和临床意义。
四、DAMP感应及其在炎症性疾病中的作用
DAMP通过作用于危险感应受体以活化炎症信号通路。因此，在DAMP介导炎症反应的过程中，危险感应受体是非常关键的环节。起初，科学家发现负责识别病原相关分子模式（PAMP）的模式识别受体（PRR）也可以识别DAMP，这些模式识别受体的活化将引发下游信号通路的活化，产生IL-6、IL-1β、I-IFN等细胞因子，促进神经退行性疾病、代谢性疾病、肿瘤等疾病的发生和发展。随着近年来学界对危险感应受体的深入研究，一些新的受体，例如GPCR、ZBP1等，也被发现可以作为危险感应受体识别DAMP并介导炎症反应，同样也在一系列重大疾病中扮演重要角色。
五、靶向危险感应受体的治疗策略
由于危险感应受体对多种重大疾病的发生发展具有促进作用，因此抑制危险感应受体有可能为这些重大疾病提供新的干预策略。临床前研究发现，多种危险感应受体的特异性抑制剂对阿兹海默症、二型糖尿病、痛风等疾病都具有良好的治疗效果。尽管靶向危险感应受体的拮抗剂在动物实验中取得了许多可喜的结果，但进入临床研究的药物仍然非常缺乏。一些NLRP3的抑制剂已经进入了临床研究阶段，比如colchicine、 ZY-IL1、OLT1177等。此外，靶向TLR4、TLR7等受体等的药物也在临床研究中显示了一定的疗效。尽管靶向危险感应受体的临床干预具有很大的发展潜力，但目前尚在起步阶段。
本综述提出了内源性分子转变成DAMP的三种途径，系统梳理了DAMPs的分类，来源及感应机制，并对该领域内亟需解决的问题和未来的重点研究方向进行了展望，有助于激发和推动该领域的基础和应用研究。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00098-0