学术动态
曹雪涛课题组在Cell发表文章阐述抗病毒免疫的新机制
作者：陈坤 来源自：中国免疫学会 点击数：16095 发布时间：2017-09-01
2017年7月27日，《细胞》杂志刊登了浙江大学医学院免疫学研究所、中国工程院院士曹雪涛研究团队的研究论文《Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity》（《甲基转移酶SETD2介导的STAT1甲基化修饰在IFN的抗病毒免疫中起关键作用》），报道了组蛋白甲基转移酶SETD2分子能够显著增强干扰素的抗病毒效应，从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。该发现为机体抗病毒免疫的效应机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。
干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子，通过激活胞内JAK-STAT信号通路诱导一系列干扰素诱导性基因的表达，从而激活机体的抗病毒能力，为机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。干扰素信号调控异常与炎症性疾病、慢性感染性疾病发生发展等密切相关。I型干扰素是目前临床用于治疗慢性乙型肝炎的常用药之一，然而其总体有效率较低，治疗效果亟待提高。因此，全面深入认识干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意义。
近年来生物医学的一个研究热点是探究表观遗传学机制在众多生理病理过程中如何发挥重要调节作用。甲基转移酶通过调控组蛋白甲基化参与多种免疫应答过程与免疫性疾病的发生，然而目前尚不清楚表观遗传酶分子如何直接调控细胞内信号转导蛋白质分子翻译后修饰机制及其在干扰素抗病毒免疫应答功能的具体作用。
在国家自然科学基金委、科技部973项目等资助下，医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所博士生陈坤等发现组蛋白甲基转移酶SETD2分子能够直接催化干扰素下游信号蛋白分子STAT1的甲基化，从而增强干扰素效应信号，促进机体的抗病毒免疫功能。研究团队通过高通量RNA干扰筛选体系筛选了目前已报道的700余种表观遗传修饰相关基因，发现组蛋白甲基转移酶SETD2分子表达对于干扰素抵抗乙型肝炎病毒HB效应V的发挥至关重要。通过制备肝细胞中特异性敲除SETD2基因的小鼠模型体内实验，证实SETD2能显著增强干扰素抑制HBV体内复制的效应。机制研究表明，SETD2分子通过其SET结构域发挥甲基转移酶活性，直接催化信号蛋白STAT1的第525位赖氨酸发生单甲基化修饰（STAT1-K525me1），从而促进干扰素效应信号的活化。此外，SETD2还可以选择性地催化干扰素诱导性基因远端启动子区发生组蛋白H3K36me3的修饰，从而直接促进这些具有抗病毒作用基因的转录活化和表达。
该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络，揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。
干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子，通过激活胞内JAK-STAT信号通路诱导一系列干扰素诱导性基因的表达，从而激活机体的抗病毒能力，为机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。干扰素信号调控异常与炎症性疾病、慢性感染性疾病发生发展等密切相关。I型干扰素是目前临床用于治疗慢性乙型肝炎的常用药之一，然而其总体有效率较低，治疗效果亟待提高。因此，全面深入认识干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意义。
近年来生物医学的一个研究热点是探究表观遗传学机制在众多生理病理过程中如何发挥重要调节作用。甲基转移酶通过调控组蛋白甲基化参与多种免疫应答过程与免疫性疾病的发生，然而目前尚不清楚表观遗传酶分子如何直接调控细胞内信号转导蛋白质分子翻译后修饰机制及其在干扰素抗病毒免疫应答功能的具体作用。
在国家自然科学基金委、科技部973项目等资助下，医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所博士生陈坤等发现组蛋白甲基转移酶SETD2分子能够直接催化干扰素下游信号蛋白分子STAT1的甲基化，从而增强干扰素效应信号，促进机体的抗病毒免疫功能。研究团队通过高通量RNA干扰筛选体系筛选了目前已报道的700余种表观遗传修饰相关基因，发现组蛋白甲基转移酶SETD2分子表达对于干扰素抵抗乙型肝炎病毒HB效应V的发挥至关重要。通过制备肝细胞中特异性敲除SETD2基因的小鼠模型体内实验，证实SETD2能显著增强干扰素抑制HBV体内复制的效应。机制研究表明，SETD2分子通过其SET结构域发挥甲基转移酶活性，直接催化信号蛋白STAT1的第525位赖氨酸发生单甲基化修饰（STAT1-K525me1），从而促进干扰素效应信号的活化。此外，SETD2还可以选择性地催化干扰素诱导性基因远端启动子区发生组蛋白H3K36me3的修饰，从而直接促进这些具有抗病毒作用基因的转录活化和表达。
该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络，揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。