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SARS病毒感染引起的病理变化和免疫反应

作者:马健    来源自:中国免疫学会    点击数:17363   发布时间:2020-02-07

       2002-2003年爆发的SARS疫情积累了大量的研究资料,分析这些资料对于我们今天尽快地分析新冠状病毒感染的肺炎具有一定的参考价值,因为新冠状病毒和SARS病毒是“表兄弟”。它山之石,可以攻玉。
       SARS病毒对感染者的肺损伤机制主要有两类:病毒对于肺泡、支气管上皮细胞、巨噬细胞的直接损伤;病毒诱导机体所产生的炎症因子带来的间接损伤。直接损伤是病毒的攻击直接打在我们的细胞上;间接损伤是指病毒攻击我们的细胞,逼迫细胞做出紧急应对,这个应对一方面可清除病毒,另一方面也会伤及周围的“无辜群众”,比如我们经常听到的炎症因子风暴。
       同流感病毒相比,SARS病毒的潜伏期较长(平均4.6天)。临床检测发现上呼吸道(包括鼻咽、口咽)的病毒载量,在感染后的头4天较低,然后逐渐升高,在感染后第10天达到峰值。不过鼻咽部的病毒载量尚不能实时、准确地反映肺部的病毒载量。下呼吸道(包括支气管肺泡灌洗液、痰、气道内分泌物)的病毒载量要高于上呼吸道。这也是为什么新冠状病毒RT-PCR检测的采样标本最好是来自支气管肺泡灌洗液的原因,因为那个地方病毒载量高。
       病理学家对SARS患者的组织标本进行检查发现,多个脏器都能检测出SARS病毒颗粒,如肺、肠、肝、肾、脑、脾、淋巴结等。也就是说,SRAS病毒在体内是可以播散的,这个播散途径包括呼吸道、消化道、循环系统。现在医生们在患者的粪便标本中也检测出新冠状病毒,说明两者是有相似之处的。
       SARS病毒导致的症状首先是在呼吸道,但是肺外组织的播散会导致从其他途径传播病毒,如粪便、尿液。因此,我们要高度重视新冠状病毒的这些传播途径,严格消毒处理新冠状病毒肺炎患者的排泄物。
       SARS病毒导致细胞死亡的机制主要同该病毒的一些蛋白(如3a、7a蛋白)诱导靶细胞的凋亡有关。10%的SARS患者发生急性呼吸窘迫综合征,这成为患者死亡的主要原因,在他们的肺标本中可以见到弥漫性肺泡损伤。
       SARS患者的早前病理学改变包括支气管上皮脱落、纤毛脱落、鳞状化生、肺胞细胞增大。病程第10天左右的主要病理表现包括:明显肺水肿、透明膜形成、肺组织间隙增厚。病程晚期主要是肺上皮细胞脱落、纤维蛋白沉积于肺泡腔、II型肺泡细胞增生、单核炎症细胞在肺泡间隙的浸润。病程更晚期是急性纤维素性机化性肺炎出现。虽然在消化道、泌尿系统检出有SARS病毒,但是对于这两个系统的病损报道不多。病损部位主要还是集中在肺部。
       接下来我们谈一下机体对SARS病毒的免疫反应。免疫系统对于病毒感染的反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。然而启动这两个反应的前奏是机体的天然免疫系统(又称为固有免疫系统)首先被激活。天然免疫系统识别病毒、诱导炎症因子、趋化因子分泌,启动免疫反应。通俗一点说,天然免疫系统是“先锋部队”,它感知敌人,先行搏杀,并及时通知后面的“大部队”(即细胞免疫反应和体液免疫反应)。
       免疫反应启动之后,产生大量的趋化因子、细胞因子,招募更多炎症细胞到感染部位,比如中性粒细胞和巨噬细胞。该步骤对于清除病毒很重要,但是这个步骤免不了会伤及正常组织细胞。
       天然免疫反应是对抗SARS病毒的第一道防线,主要“参与部队”是NK细胞(即自然杀伤细胞),NK细胞的主要武器是分泌甘露糖结合血凝素、肺表面活性物质、干扰素、细胞因子、趋化因子等。NK细胞通过分泌穿孔素、干扰素直接抑制被病毒感染的细胞。但是令人遗憾的是SARS患者往往出现NK细胞数目下降现象,SARS病毒对于干扰素通路会产生抑制,患者的干扰素反应不充分。也就是说SARS病毒对于机体内的“先锋部队”有一定的防范。作为“先锋部队”的成分,巨噬细胞、树突状细胞也产生大量的促炎因子、趋化因子。
       SARS病毒感染后,肺组织中高表达一系列的细胞因子。这些因子就是机体内免疫细胞沟通、发挥功能的主要信号物质。科学家们比较了SARS病毒与流感病毒,发现SARS病毒不诱导产生I型干扰素和TNF-α,而流感病毒可以诱导产生它们,这背后的机制、意义,目前尚不清楚。
       谈完了免疫的“先锋部队”,我们再谈“主力部队”。
       适应性免疫反应中,细胞毒T细胞是对抗SARS病毒的主力军。在患者血液中可检出针对SARS病毒的特异性T细胞、记忆T细胞。科学家用灭活的SARS病毒刺激患者,可以诱导这些记忆T细胞迅速地、选择性地增殖,并可以杀伤感染的细胞。在没有抗原刺激的情况下,这些记忆T细胞可以存活两年之久。这些试验结果说明,SRAS病毒感染之后,机体的免疫细胞能够记住它,再次遇到它时,能够迅速扩增,并杀死病毒。这也说明,新冠病毒的感染者,不太容易被再次感染。
       预后较差的SARS患者,他们的体内可出现淋巴细胞减少症,CD4 T细胞迅速减少。淋巴细胞减少症发展迅速,在感染后第7-9天到最低谷。其后果就是破坏淋巴细胞,抑制趋化因子对淋巴细胞的招募,骨髓抑制。
       上面谈的是细胞免疫,以T细胞为主(堪称“第一方面军”),接下来我们谈B细胞介导的体液免疫反应(“第二方面军”)。被SARS感染之后,患者体内可出现抗SARS病毒的抗体。用ELISA方法检测SARS病毒N蛋白、血清IgG,是当时常用的一个手段。感染者最早第4天可检测到,大部分感染者在第14天出现抗体。也就是说“第二方面军”B细胞产生抗体这一重要武器一般需要14天。医生们用ELISA检测了56个SARS患者,发现血清中IgG、中和抗体产生的峰值是在感染后第4个月,然后逐渐下降。我们可以想象,人群中如果普遍对SRAS病毒产生抗体之后,SARS病毒在人群中大规模流行的土壤就不复存在了。11%的SARS患者在24月后,血清中检测不到IgG,但是中和抗体仍旧可以检测到。SARS病毒的几个主要蛋白中(M、E、N、S),只有S蛋白可以诱导产生中和抗体。
       医生们发现SARS肺炎对成年人的造成的损失要强些,对于12岁以下的儿童伤害反而要弱些。成年人免疫系统完备,可产生足量的针对SARS病毒的抗体,儿童免疫系统孩子发育之中,产生抗体的能力不如成年人。科学家分析认为“抗体依赖的增强作用”可能是这背后的机制。机体针对SARS病毒产生异性抗体后,病毒与抗体结合。抗体上面都有Fc段,机体内的某些细胞表面有针对Fc段的受体,这个受体能够与抗体通过Fc段结合在一起。由于这个桥梁作用,SRAS病毒通过Fc段的受体顺利地进入这些细胞,从而增强了病毒的感染性的过程。这些细胞就包括巨噬细胞,这导致巨噬细胞被激活,释放大量趋化因子、细胞因子,产生不良后果。也就是说,B细胞产生的武器——抗体,在这个情况下成为了“里通外国”的媒介。看起来,凡事凡物都有两面性。
       我们对于新冠病毒的了解才刚刚开始,但是我们对于其“表兄弟”SARS病毒的了解已经有很多,通过系统分析SARS病毒的文献,我们一定可以在这场大疫情中取得胜利,并未今后防治类似的疫情提供借鉴。


       本文作者马健,湖南省免疫学会副理事长,中南大学基础医学院教授。

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