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上海科技大学王皞鹏团队开发新型CAR-T疗法

作者:王皞鹏    来源自:中国免疫学会    点击数:5818   发布时间:2020-09-07
       CAR-T疗法是一种治疗癌症的过继性细胞免疫疗法,该疗法通过在患者自身T细胞上表达能特异性识别癌症抗原的嵌合型抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR),从而实现杀伤癌症细胞的目的。尽管CAR-T疗法已在多种恶性B淋巴肿瘤中展现出令人瞩目的疗效,随着治疗案例的积累,CAR-T治疗的局限性也愈发突出。临床数据显示,超过30%经CAR-T治疗的病人会在其治疗后一年内出现肿瘤复发的现象。导致患者肿瘤复发的原因有多种,其中CAR-T细胞的体内持续活性(in vivo persistence),即CAR-T细胞在患者体内存活时间的长短,是一个决定性的因素。在针对急性白血病及慢性白血病的临床研究中一致发现,CAR-T疗法的疗效与CAR-T细胞在病人体内的持续活性呈正相关性。因此,如何提高CAR-T细胞的持续活性成为当下的研究热点。
       近日,上海科技大学王皞鹏团队与合作者共同提出了一种新型的“可循环CAR”设计方案,有效提高了CAR-T细胞的持续活性和抗肿瘤能力。该成果经领域内认可,以封面文章的形式发表在国际学术期刊Immunity上,论文题目为“Chimeric Antigen Receptor Designed to Prevent Ubiquitination and Downregulation Showed Durable Antitumor Efficacy”。圣祖德儿童研究医院的迟洪波教授和Stephen Gottschalk教授在同期的Immunity杂志上发表评论文章高度评价了该项研究成果。

 

       在该项研究中,研究人员首次证明CAR在结合肿瘤抗原后会发生泛素化修饰及溶酶体介导的CAR的降解,这打破了细胞表面CAR的动态平衡,从而导致细胞表面CAR的下调。研究人员通过把CAR胞内段的泛素化修饰位点赖氨酸K突变为精氨酸R(CARKR),有效阻断了CAR的泛素化修饰及溶酶体的降解,抑制了CAR的下调水平。改造后的CAR相较于传统的CAR能够赋予T细胞更强的抗肿瘤效果和持续活性。进一步的机制性探索发现,改造后的CAR促进了再循环(recycling)过程,并在激活后富集在内体(endosome)中,其胞内段的4-1BB结构域仍然结合着信号传递分子TRAF2,在胞内执行信号传递功能,因而增强了4-1BB下游信号,促进了T细胞的代谢重编程(提高线粒体的生成及氧化磷酸化代谢)及中央型记忆T细胞的分化。研究团队将这种全新的设计命名为可循环CAR(Recyclable CAR)。这些结果为后续可循环CAR的临床验证提供了坚实的基础。

       上海科技大学博士研究生李文涛、邱士真及复旦大学陈健博士为本论文的共同第一作者,王皞鹏研究员,中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员,以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。


可循环CAR的疗效和机制: 左图:可循环CAR-T细胞高效地清除体内肿瘤。右图:肿瘤抗原的结合导致CAR受体的泛素化修饰,泛素化的CAR受体被运输到溶酶体进行降解;可循环CAR受体不再被溶酶体降解,而是聚集在“内体”中进行信号转导,并且被输送回到CAR-T细胞表面,促进了CAR-T细胞抗癌活性。

       文章链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320303186?via%3Dihub=

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