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中科院许琛琦团队发展CAR-T细胞治疗新方法

作者:许琛琦    来源自:中国免疫学会    点击数:2938   发布时间:2020-09-14
       CAR-T细胞治疗是一种治疗癌症的过继性细胞疗法,该疗法利用基因工程技术为患者的T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体(Chimeric antigen receptor, CAR),改造后的T细胞可以精准识别并杀伤体内肿瘤细胞。但CAR-T细胞治疗也有明显缺点。当CAR-T细胞过度活化时,会释放大量细胞因子,引发细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。此外,CAR-T细胞在体内的持续性(in vivo persistence)不高,不能对肿瘤细胞进行长期监控,会导致肿瘤复发。因此,如何设计改造出生长持续性高,副反应低,抗肿瘤活性强的CAR-T细胞成为当下研究的热点。
       近日,中科院团队分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队,北京大学黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队从T细胞信号转导的基础研究出发,设计并改造出新型E28Z CAR-T细胞,不仅显著降低了细胞因子分泌水平,而且有效提高了CAR-T细胞的生长持续性和抗肿瘤能力。该成果“Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy”,于2020年7月29日发表于Cell(《细胞》)杂志上。
       T细胞受体复合物(T-cell receptor complex, TCR)利用其4种CD3信号亚基(CD3ε, δ, γ, ζ)来转导胞外抗原信号并开启T细胞的免疫应答。利用绝对定量质谱技术,研究人员同时定量了在TCR活化后CD3分子内10个ITAM的磷酸化水平。结果显示,由于激酶Lck的选择性,CD3ε ITAM呈现单磷酸化模式。单磷酸化的CD3ε会招募抑制性分子Csk来减弱TCR的信号,这意味着TCR是一个同时包含活化型和抑制型基序的信号自我调控受体。研究人员进一步将CD3ε 插入到临床上目前使用的28Z CAR分子后显著提高了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。改造后的CAR-T细胞通过CD3ε ITAM基序招募Csk来下调细胞因子的分泌,也通过CD3ε BRS基序招募p85来提高了细胞生长持续性。研究团队将这种全新的设计命名为E28Z CAR-T细胞,其在血液瘤和实体瘤模型中均表现出了强抗肿瘤活性,为未来实现血液瘤和实体瘤治疗的临床转化提供了良好前景。
       中科院分子细胞卓越中心博士研究生吴微、周秋萍与施小山,美国加州大学圣地亚哥分校Takeya Masubuchi博士为共同第一作者。许琛琦研究员、黄超兰教授和惠恩夫教授为共同通讯作者;上海科技大学王皞鹏教授、浙江大学孙洁教授参与研究。许琛琦研究员同时是中国科学院大学杭州高等研究院的兼职研究员。项目经费支持来自中国科学院、国家自然科学基金委、科技部和教育部等。

目前临床使用的28Z CAR-T细胞存在引发细胞因子释放综合征和细胞生长持续性低的缺点。E28Z CAR中的CD3ε ITAM基序会招募Csk来降低CAR-T细胞的细胞因子分泌水平;同时E28Z CAR中的CD3ε BRS基序可招募p85来增强CAR-T细胞的生长持续性。

       
文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420308837

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