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张玉霞团队《Cell》发文揭示新生儿胆道闭锁发病机制及免疫疗法

作者:张玉霞    来源自:中国免疫学会    点击数:10551   发布时间:2021-01-04
       人类的免疫系统起始于受精2-3周时的卵黄囊(Yolk sac),在3-4周时胚胎的Aorta-Gonad-Mesonephros(AGM,主动脉-性腺-中肾)区也出现造血干细胞。随后,卵黄囊和主动脉干细胞迁移至胎肝,胎肝造血功能在7-17周达到峰值,在20周左右衰退。在11周时,前体细胞进入骨髓,20周后骨髓成为主要的造血器官。
       近日,广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所的张玉霞教授团队、与该中心外科实验室的温哲、夏慧敏教授团队、以及北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心(BIOPIC)的白凡教授团队发现新生儿肝脏中的B细胞前体与在骨髓中进行发育的B细胞有相似的基因表达,虽然随着年龄的增长,肝脏B细胞前体细胞在减少,但是至少在出生后3-4个月内肝脏B细胞发育仍没有停止(仍然存在造血功能)。在新生儿胆道闭锁疾病(Biliary atresia, BA)肝脏中,这群B细胞体细胞超突变以及抗体类型转变水平降低,提示BA肝脏中B细胞耐受缺陷,具有自身免疫的特性。BA肝脏中B细胞激活因子(BAFF)以及抗Ro/SSA特异性自身抗体IgG的升高都验证了自身免疫性B细胞参与介导了BA肝脏损伤。在BA肝脏中,自身免疫性B细胞不仅分泌自身抗体,还与免疫系统中其他细胞相互作用,介导免疫反应。在使用RRV病毒建立的BA小鼠模型中,使用抗CD20抗体清除B细胞或者抗MHC-I/MHC-II抗体阻断B细胞与CD8T/CD4T/NK细胞的相互作用,可以显著降低黄疸的发生率,改善小鼠体重,肝脏致炎性毒性细胞因子IFN-γ表达降低,具有清除病原体功能的Kupffer细胞在肝脏中显著增多同时伴随着Kupffer吞噬功能的增强。这些结果提示在胆道闭锁模型中B细胞修饰疗法可以抑制胆道闭锁的发生。
       在接下来的探索性临床试验中,使用利妥昔单抗(Rituximab)对4例胆道闭锁(BA)患儿的B细胞进行了清除性治疗,发现利妥昔单抗治疗可以纠正BA患者肝脏中存在的免疫失调现象,抑制免疫损伤,促进免疫修复。



       以上研究“Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia”于2020年11月27日发表于Cell(《细胞》) 杂志上, 该研究以临床队列为研究对象、借助单细胞转录组学、动物及临床试验,系统描绘了BA患儿肝脏免疫图谱,提出B细胞耐受缺陷、杀伤性T细胞扩增、巨噬细胞低炎状态、Kupffer细胞清道夫功能障碍、组织修复性CX3CR1+CD8T/NK细胞的缺乏等肝脏中存在的免疫紊乱共同促进了BA患儿的肝硬化和肝衰竭进展,在BA疾病缺少特异性药物治疗措施以及高病死率的情况下为BA术前或术后的治疗提供了新的免疫干预策略。

       广州市妇女儿童医疗中心的张玉霞教授、温哲主任、夏慧敏教授以及北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院白凡教授是本文的共同通讯作者。广州市妇女儿童医疗中心的王俊副研究员、徐艳慧博士、北京大学生物医学前沿创新中心的陈章华博士生、广州市妇女儿童医疗中心外科的梁鉴坤博士、林泽峰博士以及数据中心梁会营主任是本文的共同第一作者。

       文章链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.048

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