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黄波团队《Nat Immunol》发文揭示T细胞衰竭之谜

作者:刘玉英    来源自:中国免疫学会    点击数:6672   发布时间:2021-01-12
       当前,以抗PD-1及抗CTLA-4抗体为代表的免疫检查点疗法,针对临床实体肿瘤实现“0”到“1”的突破,开创肿瘤免疫治疗新篇章。与之相呼应,采用人工嵌和受体的CAR T细胞回输治疗,针对B细胞白血病取得空前成功。然而,即便这些疗法效果良好,大部分病人治疗后依然会复发。弄清楚其背后的原因,是目前肿瘤免疫治疗领域最急迫的科学问题。检查点阻断或者CAR T细胞回输,都是依赖杀肿瘤细胞的T细胞来发挥其疗效的。杀肿瘤的T细胞在肿瘤部位,对肿瘤细胞杀伤过程中,其逐渐进入一种过渡疲劳的状态,而丧失杀肿瘤细胞的能力,免疫学上将之称为T细胞耗竭(T cell exhaustion)。阻断T细胞耗竭或者逆转耗竭的T细胞,使其恢复先前杀肿瘤细胞的能力,是提升临床肿瘤免疫治疗的一个关键点。然而至今为止,T细胞耗竭的始动因素还是一个谜。
       近日,这一谜团被中国医学科学院基础医学研究所黄波团队所揭开。黄波团队发现,肿瘤部位细胞因子IL-2是诱导杀肿瘤的CD8+ T细胞进入耗竭的驱动因子,相关研究论文以题为“IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”,于美国东部时间2021年1月11日在线发表于《Nature Immunology》杂志。

 

       IL-2是免疫学研究领域的核心细胞因子,其为T细胞增殖、生长提供关键信号。然而,成也萧何败萧何, IL-2被发现,能够提供激活STAT5的信号, 诱导CD8+ T细胞大量合成色氨酸羟化酶1(TPH1),此酶催化色氨酸生成羟色氨酸(5HTP),而5HTP结合芳香烃碳氢化合物受体(AhR),促进AhR入核,其直接上调免疫抑制性受体(IR),如PD-1, TIM3, LAG3, CD39等的表达,从而诱导T细胞耗竭。黄波团队还发现,肿瘤部位导致T细胞耗竭的IL-2主要来源于CD4+ T细胞。这种T细胞耗竭机制的阐明,再次显示机体免疫系统的复杂与阴阳两面性。

       这项研究工作回答了肿瘤免疫非常核心的基本问题,不仅对当前的肿瘤免疫治疗具有指导意义,而且实践上,有助于发展新的肿瘤免疫疗法。这项工作是联合国内多家临床医院而完成的,并获得国家自然科学基金基础科学项目和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。

       文章链接:https://www.nature.com/articles/s41590-020-00850-9


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