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刘争/余迪团队合作揭示滤泡辅助性T细胞死亡机制

作者:余迪    来源自:中国免疫学会    点击数:5250   发布时间:2021-09-02
       滤泡辅助性T(TFH)细胞是 CD4+ T 细胞的一个独特亚群,其主要作用是辅助B细胞建立生发中心反应,产生高亲和力抗体。疫苗接种是目前预防病毒感染和发病最有效的策略之一,其核心是诱导TFH细胞介导的体液免疫应答和免疫记忆。但是,目前临床上仍缺乏增强TFH功能的有效方法,究其原因是维持TFH细胞稳态的机制不明。例如,TFH细胞的死亡是如何被调控的?
       2021年8月19日,华中科技大学武汉同济医院刘争团队与昆士兰大学余迪团队合作,于《Nature Immunology》发表了题为“Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis” 的研究成果。该研究发现发现铁死亡是TFH细胞的主要死亡方式,日常饮食补硒可上调硒蛋白GPX4,保护TFH细胞免于铁死亡,增强抗体免疫应答。
       铁死亡(Ferroptosis)是近年发现的一种新的细胞程序性死亡方式,其特征是铁依赖性脂质过氧化物过量累积。然而,铁死亡如何调节特定的 CD4+ T 细胞亚群尚不清楚。
       首先,研究人员借助透射电镜和流式细胞术观察到小鼠和人TFH细胞均表现出铁死亡的特点。基因敲除和抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性是引发铁死亡最经典的方法。研究人员通过构建T细胞特异性缺乏GPX4小鼠,发现GPX4的缺失导致被免疫小鼠TFH细胞数量和比例显著下降,同时伴有生发中心B(BGC)细胞和高亲和力抗体的丢失。机制上,TFH-BGC细胞相互作用显著上调TFH细胞脂质过氧化物水平及其对铁死亡的敏感性。
       在发现这个调控TFH细胞稳态重要机制的基础上,研究者进一步探索调控TFH细胞铁死亡的干预方式。研究者发现铁死亡抑制剂显著保护被免疫小鼠体内TFH细胞,从而上调BGC细胞的数量,提高高亲和力抗体的产生,说明干预TFH细胞铁死亡对抗体反应具有重要意义。利用GPX4是硒蛋白的特性,以及硒元素在其发挥酶活性中的关键作用,研究人员通过饮食和饮水补硒揭示补硒显著上调小鼠体内GPX4蛋白水平以及TFH和BGC细胞功能,提示补硒可能对保护性抗体反应,例如疫苗免疫有促进作用。
       基于动物研究,研究人员设计了一项临床补硒试验探索硒对人体体液免疫的影响。健康成年志愿者被随机分成补硒和普通膳食两组。在经过30天的补硒或对照饮食后,所有志愿者接种当季流感疫苗。研究人员发现补硒显著上调免疫细胞GPX4蛋白的表达,同时在疫苗接种后显著上调TFH细胞的活性,从而提高对流感病毒中和抗体的滴度。

 
滤泡辅助 T 细胞(TFH)调控抗体反应。 刘争/余迪团队合作揭示TFH 细胞对铁死亡异常敏感,而这一过程受硒蛋白酶 GPX4 的调节(图片来源Nature Immunology)
    
       余迪教授是TFH细胞的发现者之一,长期致力于TFH细胞的调控机制和在疾病中的功能。刘争教授着重研究呼吸道过敏性疾病的免疫机制和临床干预。双方有长期合作,对TFH/TFR细胞进行了一系列研究,发现II型TFH和TFR细胞双向调控过敏性鼻炎患者的IgE产生,提出II型TFH/TFR细胞失衡是变应性鼻炎发生的重要免疫机制(Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018, 2019; Allergy 2020, 2021)。
       这项最新的合作研究成果,扩展了对于TFH细胞稳态调控,特别是死亡方式的认知,为日常饮食科学补硒,提高人体抗体免疫反应,提供了重要依据,也为疫苗开发和疫苗有效接种提供了新的科学依据和切实可行的干预措施。
       武汉同济医院姚银博士、昆士兰大学陈之岸博士和山东省分析测试中心张浩博士为论文共同第一作者。余迪教授和刘争教授为共同通讯作者。该研究还得到了上海复旦大学附属华山医院张文宏教授、上海交通大学医学院附属仁济医院沈南教授、湖北民族大学附属民大医院杨朝晖教授等团队的大力协助和支持。

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