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祁海课题组揭示BCL6指导滤泡辅助性T细胞调控体液免疫的新机制

作者:刘丹、祁海    来源自:中国免疫学会    点击数:16893   发布时间:2021-11-26
       2021年8月30日,清华大学免疫学研究所、清华大学医学院基础医学系祁海课题组在《Immunity》期刊上在线发表了题为“BCL6 controls contact-dependent help delivery during follicular T-B cell interactions (BCL6调控滤泡T-B细胞依赖接触性辅助信号的传递)”的研究论文。该研究发现BCL6通过调控滤泡辅助性T细胞产生钙信号的能力,从而调节其与B细胞之间的相互作用,并以非自主的方式来维持滤泡辅助性T细胞特征来调控体液免疫应答的新机制。
       抗体是机体抵抗病原体感染的重要免疫机制之一,而生发中心就是产生高亲和力抗体以及长效免疫反应的原发淋巴组织。生发中心中产生抗体的B细胞并不是独立工作,其需要与一种抗原特异性的CD4 T细胞进行接触互动来传递辅助信号,从而帮助B细胞扩增,存活以及进一步分化成长效的高亲和力的浆细胞和记忆型细胞。而这类特异性定位于滤泡区来帮助生发中心发育的CD4 T细胞被称为滤泡辅助性T细胞。过去研究表明,BCL6是滤泡辅助性T细胞发育及其支持的生发中心反应所必需的一个转录因子。T细胞进入滤泡区依赖于趋化因子受体CXCR5,而缺失BCL6的T细胞因其不能表达CXCR5从而不能被招募到滤泡区,这就给BCL6如何控制滤泡辅助性T细胞功能提供了一个细胞免疫学机制。但是过去的工作还发现缺失CXCR5的T细胞依然可以帮助部分生发中心的形成,这与缺失BCL6的T细胞完全不能支持生发中心是矛盾的。这一矛盾暗示了,除了依赖于CXCR5的滤泡区的定位之外,BCL6一定还参与调控了辅助性T细胞的其他方面。所以,BCL6如何调控滤泡辅助性T细胞发育,以及其如何指导滤泡辅助性T细胞来帮助生发中心形成仍有待研究。
       通过多种基因工程小鼠模型,结合经典免疫学手段以及双光子显微活体成像技术,祁海小组发现,在免疫反应初期,缺失一个BCL6拷贝的T细胞可以正常上调CXCR5并进入滤泡区,但是在免疫中后期,该T细胞却不能维持CXCR5和PD-1等滤泡辅助性T细胞的特征。并且这种T细胞进入滤泡区后,并不能有效的识别B细胞的抗原呈而产生钙信号,也不能与B细胞之间以更大的胞膜接触面积的方式来进行互作,从而不能有效地传递足够多的辅助信号CD40L,最终生发中心的形成受损。从转录组分析中,研究者也发现缺失一个BCL6拷贝的T细胞中钙信号相关通路也存在损伤。


图为通过双光子显微镜实时观察到的生发中心内B细胞(红色)与野生型(左边)或者缺失一个BCL6拷贝的T细胞(右边)(蓝色)纠缠互作时产生钙信号(热图)的情况。

       值得注意的是,经典T细胞发育模型认为,BCL6作为内因决定滤泡辅助性T细胞的发育与功能。但上述结果暗示了,缺失一个拷贝的BCL6,似乎是先影响其辅助功能从而导致生发中心的缺陷,继而影响滤泡辅助性T细胞的生成。研究组通过短时间改变T-B细胞相互作用的强度,就可以显著地改变滤泡辅助性T细胞的主要的标记分子(BCL6,CXCR5和PD-1),使得该群细胞的发育在数小时内发生了成倍的变化。显然,细胞发育及分化的过程在数小时内是很难完成的。并且,当给缺失一个BCL6拷贝的T细胞过量表达CD40L,此时B细胞可以得到足够的辅助信号而有效地发育成生发中心,并反过来支持滤泡辅助性T细胞的维持,这使本来不正常的T细胞的发育变得看起来正常了。这说明,通常用来标记滤泡辅助性T细胞的分子(CXCR5,PD-1和BCL6),在相当程度上反映了T细胞与B细胞互作的质量,而不一定代表细胞亚群的分化。祁海课题组的这些工作揭示了一个由BCL6介导,但又并非自主地维持滤泡辅助性T细胞功能及特征的新机制,给研究滤泡辅助性T细胞及体液免疫应答提供了新思路。
       清华大学医学院已毕业的刘丹博士,生命科学学院已毕业的晏家骢博士以及医学院2018级博士生孙佳慧是本文共同第一作者。马伟伟博士,刘波博士,李烨和邵星星博士为该课题做出了重要贡献。该课题得到了科技部、自然科学基金委、北京市科委的资助,以及清华-北大生命科学联合中心的支持。

       原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761321003332

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