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张泽民课题组描绘泛癌T细胞全景图

作者:司雯    来源自:中国免疫学会    点击数:14384   发布时间:2022-01-04
       2021年12月17日,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院季加孚、步召德课题组以及北京大学第三医院,在国际期刊Science上发表了泛癌症T细胞图谱。结合基因表达谱和T细胞受体序列,研究者系统地刻画了肿瘤浸润性T细胞的特征,并系统比较了不同癌症类型的T细胞的异同。
       T细胞在抗肿瘤免疫反应中发挥了非常关键的作用,其中毒性T细胞是最主要的杀伤癌细胞的细胞类群。伴随着肿瘤发生发展,由于免疫抑制性因素的影响,肿瘤浸润T细胞通常表现出功能“耗竭”状态。与此同时,调节性T细胞(Treg)的存在,为毒性T细胞发挥杀伤肿瘤的功能更添障碍。如何调节肿瘤浸润T细胞的状态,恢复耗竭性T细胞的功能,抑制调节性T细胞的分化和作用效果,对于肿瘤免疫治疗而言,具有非常重要的意义。
       近年来,越来越多基于T细胞的治疗方法取得了显著的临床效果,对肿瘤免疫领域的研究也不断深入。单细胞RNA测序技术 (scRNA-seq) 的发展对于更加精细地研究肿瘤微环境中各种类型细胞的特征起到了强大的推进作用,多种肿瘤浸润T细胞亚类已被发现和定义。先前的诸多研究发现,由于癌症存在较强的异质性,不同癌种以及不同病人的肿瘤微环境会对T细胞的组成和状态产生不同的影响,进而影响到免疫治疗的效果。然而对不同类型癌症的T细胞的系统性分析和比较仍然较为缺乏。
       张泽民研究团队之前已通过单细胞测序等技术手段,对肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等领域进行了一定的研究。为了更好地了解肿瘤浸润T细胞的全貌,揭示癌种间的共性和特殊性,该研究又收集了涵盖21个癌种的癌症病人单细胞测序数据,包括新测序的骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌数据,并整合了该研究团队之前发表的和其它公共数据。通过创新的生物信息方法,校正混杂因素和批次效应后,该项目构建了目前最为系统全面的泛癌症T细胞的单细胞转录组图谱,其包含了来自316名患者的397,810个高质量T细胞的数据。
       该项目收集到的T细胞可分为17个CD8+ T细胞类群和24个CD4+ T细胞类群。癌组织来源的T细胞与外周血和癌旁组织来源的T细胞在组成上具有明显差异。比较CD8+ T细胞,癌组织中出现大量其特有的耗竭性T细胞。而对于CD4+ T细胞而言,在癌组织中TNFRSF9+ Treg比例最高。以上结果表明,肿瘤微环境明显地重塑了T细胞的类型。 



       该研究发现耗竭性T细胞是CD8+ T细胞中的主要的潜在肿瘤响应T细胞(potentially tumor-reactive T cells, pTRTs)。研究者推断出CD8+ T 细胞耗竭的两条常见路径,即分别通过效应记忆T细胞或组织驻留T细胞达到终末耗竭状态。此外,研究者还发现KIR+ 类NK态T 细胞、TC17细胞或CD8+FOXP3+ T细胞也可能转化为耗竭状态,但这些过程具有癌种偏好性。该研究还系统地揭示了T细胞耗竭相关的转录调控因子,除了已知的普遍的基因如TOX和PRDM1等外,还包括具有癌种偏向性的SOX4和FOXP3。进一步,研究者提出除了持续的TCR信号外,肿瘤微环境中的干扰素和TGF-β也影响了T细胞的耗竭表型。这些分析加深了人们对T细胞的耗竭过程和调控的认识。

       对于 CD4+ T细胞,该研究主要聚焦在两类最主要的潜在肿瘤响应T细胞上,即IFNG+ TFH/TH1 和TNFRSF9+ Treg。该研究发现了从经典的IL21+ TFH细胞到IFNG+ TFH/TH1细胞的分化过程,并在此过程中观察到T细胞获得了毒性效应分子的表达,而RUNX3和TP73等转录因子可能起重要作用。另一方面,TNFRSF9+ Treg是一种激活状态的Treg,该研究发现TNFRSF9+ Treg主要由静息态的TNFRSF9- Treg转化而来,但在一些癌症类型中TNFRSF9+ Treg可能是从一些非Treg 细胞类型转化而来,如Th17和Tfh。另外,该研究还发现了一些之前未被注意到的TNFRSF9+ Treg的特征基因。例如,该研究提出HIVEP1是TNFRSF9+ Treg的一个关键转录因子,它的靶基因包括TNFRSF4, TNFRSF9和ID3等TNFRSF9+ Treg的特征基因。
       该研究还分析了影响肿瘤浸润T细胞组成的因素。例如,CD4+ TFH/TH1的比例与肿瘤突变负荷量(tumor mutation burden, TMB )存在很强的正相关性。肿瘤的FAT1体细胞突变也与TNFRSF9+ Treg的比例显著相关。特别是,不同癌种的肿瘤内的T细胞组成差异极大。该研究进一步根据肿瘤浸润T细胞的组成对泛癌种的病人进行分组。结果表明,这些病人可以分为两大组,其中一组有较高比例的CD8+终末耗竭T细胞和较低比例的CD8+组织驻留记忆T细胞(TexhiTrmlo),而另外一组有较低比例的CD8+终末耗竭T细胞和较高比例的CD8+组织驻留记忆T细胞(TexloTrmhi)。后者总体上比前者有更好的生存预后。这些发现将进一步启发对肿瘤浸润T细胞的理解和开发新的癌症免疫疗法。
       总的来说,该研究从异质性、细胞状态转化、转录调控等方面对泛癌T细胞进行了系统地刻画。如此全景式的T细胞分析不仅增加了人们对肿瘤免疫的理解,也将促进后续的药物开发。
       北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生郑良涛、生命科学学院博士生秦世尚、前沿交叉学科研究院博士后司雯为该论文的并列第一作者,北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授、北京大学肿瘤医院季加孚教授和步召德教授、百奥智汇胡学达博士为该论文的共同通讯作者。

       文章链接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe6474

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