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邓刘福团队《Immunity》发文报道雄激素调节T细胞干性程序影响肿瘤免疫治疗新机制

作者:邓刘福    来源自:中国免疫学会    点击数:6209   发布时间:2022-07-09

       癌症已经成为威胁人类健康的重要致死性疾病,男性和女性在非生殖性肿瘤发生率和致死率中存在显著的性别差异,然而其免疫学机制仍不明晰。肿瘤的发生发展与高度异质的肿瘤免疫微环境密不可分,阐明雄性肿瘤免疫逃逸的机制,将为肿瘤性别差异提供新观点,同时为优化临床癌症免疫治疗提供新的策略。
       2022年6月13日,上海交通大学药学院邓刘福教授团队在国际著名期刊《Immunity》发表题为Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity的研究论文。该研究发现了肿瘤浸润性CD8+ T细胞干性维持是调控肿瘤免疫性别差异的关键,而雄激素受体(Androgen receptor,AR)信号通路抑制干细胞样CD8+ T细胞亚群的维持。该研究揭示了肿瘤性别差异的免疫调节新机制,阐明了干细胞样CD8+ T细胞程序存在性别差异,发现了雄激素参与调控肿瘤免疫逃逸的新途径,明确了免疫系统、内分泌系统和肿瘤间的内在联系,为靶向AR信号通路实现干细胞样CD8+ T细胞的重编程提供了科学依据。

       上海交通大学邓刘福课题组致力于CD8+ T细胞干性分化规律和逃逸特征的研究。课题组前期研究揭示了内源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通过维持CD8+ T细胞干性以促进T细胞抗肿瘤免疫应答的作用机制,证明了STING通路的激活可以显著提高人源CAR-T细胞治疗的效果,为临床T细胞治疗的优化提供了新的策略和依据,相关研究成果已发表国际著名期刊Science Translational Medicine(2020)。在此期间,课题组惊奇地发现,男性的雄激素为干细胞样CD8+ T细胞精心编织了“囚笼”,限制了CD8+ T细胞干性的维持,“助纣为虐”促进肿瘤免疫逃逸,这为肿瘤发生发展的性别偏倚现象提供了新的理论解释,也对内分泌系统调控肿瘤免疫应答提供了新的观点。
        在这项研究中,研究团队发现肿瘤发生发展的性别差异依赖于CD8+ T细胞。考虑到CD8+ T细胞在肿瘤免疫循环及免疫治疗中的关键地位。随后,团队评价了肿瘤浸润性CD8+ T细胞的效应功能和增殖潜力,发现雄性CD8+ T细胞处于“疲劳应战”状态。为了进一步描述肿瘤微环境中CD8+ T细胞的耗竭情况,作者检测了T细胞表面抑制性受体分子(PD-1、TIM-3),以及干性维持相关的转录因子TCF-1和表面分子SLAMF6的表达水平,同时也使用了染色质开放测序手段进行深入分析,发现肿瘤微环境内CD8+ T细胞分化存在性别差异,雄性CD8+ T细胞耗竭程度更深,而雌性CD8+ T细胞的干性维持能力更强,并且该现象在临床恶性肿瘤患者单细胞组学数据中得到验证。
       接着,研究团队通过小鼠肿瘤模型的单细胞组学数据库发现AR和CD8+ T细胞分化具有相关性,进而借助CD8+ T细胞体外实验和小鼠CD8+ T细胞体内回输模型,阐明了AR信号通路抑制CD8+ T细胞效应功能和干性维持;同时,在临床男性结直肠癌患者样本中,观察到CD8+ T细胞耗竭与AR信号通路活性的正相关性,这些发现揭示了AR信号通路介导雄性肿瘤免疫逃逸的新机制。团队进一步将雄激素剥夺与免疫检查点抑制剂联合,发现二者存在抗肿瘤免疫应答协同效应,该发现为优化肿瘤免疫治疗提供了新思路。
        该论文的通讯作者是上海交通大学邓刘福教授,上海交通大学博士生杨超和金静思为该论文的共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金、国家海外青年高层次人才计划、上海市科委“科技创新行动计划”、上海交通大学“医工交叉研究基金”等项目资助。


       原文链接:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.012

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