学术动态
刘勇研究组发现营养过剩导致肥胖与代谢紊乱的新机制
作者：刘勇 来源自：中国免疫学会 点击数：14184 发布时间：2017-05-02
2017年5月，武汉大学生命科学学院刘勇课题组在国际著名免疫学期刊NatureImmunology上发表了题为“内质网应激分子IRE1α通过抑制巨噬细胞的抗炎极性活化导致能量失衡与肥胖（The metabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity）”的研究成果。此项工作揭示了在营养过剩状况下，内质网应激感应蛋白IRE1α能够调控脂肪组织中巨噬细胞的极性活化，通过降低机体的能量消耗促进肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展。
巨噬细胞介导的慢性炎症是肥胖诱发胰岛素抵抗与2型糖尿病的关键环节。在代谢正常的脂肪组织中，存在大量处于替代性激活（又称M2极性激活）状态的巨噬细胞，通过抑制炎症的作用参与维持脂肪组织的胰岛素敏感性和代谢功能；而在营养过剩与肥胖发生的过程中，白色脂肪组织中驻有大量侵润的处于经典激活（又称M1极性激活）状态的巨噬细胞，通过分泌各种炎性因子促进代谢性炎症的发生。在肥胖病人的代谢组织包括脂肪组织中，又同时呈现慢性炎症与内质网应激（ER stress）并存的状况。在真核细胞中，当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或脂质代谢发生异常时则会导致内质网应激，激活三条经典的未折叠蛋白响应(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括进化上高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白，具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性，能够在多种组织细胞中感应机体营养状况的变化，因此在能量平衡调节与代谢紊乱的发生发展中可能扮演重要的角色。
为了解析IRE1α通路与肥胖引发的内质网应激及代谢性炎症之间的机制关联，刘勇课题组构建了在髓性细胞（包括巨噬细胞）中特异敲除IRE1α的小鼠模型。在生理学水平上的研究发现，在高脂喂养条件下，髓性细胞中缺失IRE1α的小鼠能够通过增强棕色脂肪和米色脂肪的产热活性来抵御高脂诱导下肥胖的发生；同时该小鼠的胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪肝等代谢紊乱症状明显改善。此外，M1巨噬细胞在白色脂肪中的侵润明显减少，而M2巨噬细胞却明显增多。进一步的研究显示，巨噬细胞中IRE1α的缺失能够促进皮下白色脂肪的棕色化，进而增强机体通过产热而消耗能量的能力。这些研究结果表明，在营养过剩状况下，IRE1α能够阻遏巨噬细胞的M2极性活化，进而诱发脂肪组织炎症、降低能量消耗，从而在破坏机体能量平衡的过程中发挥关键作用；特异性抑制巨噬细胞中IRE1α通路的活性，对于肥胖与2型糖尿病等代谢疾病的防治具有重要的转化潜力。
该项研究得到科技部重大研发计划、国家自然科学基金委重大与重点项目等基金的支持，并得到国内外合作实验室的多方面协助与支持。武汉大学生命科学学院刘勇教授和中科院上海生科院段胜仲研究员为该篇论文的共同通讯作者，中科院上海生科院博士研究生闪波、王晓霞和吴颖为共同第一作者。
巨噬细胞介导的慢性炎症是肥胖诱发胰岛素抵抗与2型糖尿病的关键环节。在代谢正常的脂肪组织中，存在大量处于替代性激活（又称M2极性激活）状态的巨噬细胞，通过抑制炎症的作用参与维持脂肪组织的胰岛素敏感性和代谢功能；而在营养过剩与肥胖发生的过程中，白色脂肪组织中驻有大量侵润的处于经典激活（又称M1极性激活）状态的巨噬细胞，通过分泌各种炎性因子促进代谢性炎症的发生。在肥胖病人的代谢组织包括脂肪组织中，又同时呈现慢性炎症与内质网应激（ER stress）并存的状况。在真核细胞中，当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或脂质代谢发生异常时则会导致内质网应激，激活三条经典的未折叠蛋白响应(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括进化上高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白，具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性，能够在多种组织细胞中感应机体营养状况的变化，因此在能量平衡调节与代谢紊乱的发生发展中可能扮演重要的角色。
为了解析IRE1α通路与肥胖引发的内质网应激及代谢性炎症之间的机制关联，刘勇课题组构建了在髓性细胞（包括巨噬细胞）中特异敲除IRE1α的小鼠模型。在生理学水平上的研究发现，在高脂喂养条件下，髓性细胞中缺失IRE1α的小鼠能够通过增强棕色脂肪和米色脂肪的产热活性来抵御高脂诱导下肥胖的发生；同时该小鼠的胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪肝等代谢紊乱症状明显改善。此外，M1巨噬细胞在白色脂肪中的侵润明显减少，而M2巨噬细胞却明显增多。进一步的研究显示，巨噬细胞中IRE1α的缺失能够促进皮下白色脂肪的棕色化，进而增强机体通过产热而消耗能量的能力。这些研究结果表明，在营养过剩状况下，IRE1α能够阻遏巨噬细胞的M2极性活化，进而诱发脂肪组织炎症、降低能量消耗，从而在破坏机体能量平衡的过程中发挥关键作用；特异性抑制巨噬细胞中IRE1α通路的活性，对于肥胖与2型糖尿病等代谢疾病的防治具有重要的转化潜力。
该项研究得到科技部重大研发计划、国家自然科学基金委重大与重点项目等基金的支持，并得到国内外合作实验室的多方面协助与支持。武汉大学生命科学学院刘勇教授和中科院上海生科院段胜仲研究员为该篇论文的共同通讯作者，中科院上海生科院博士研究生闪波、王晓霞和吴颖为共同第一作者。