学术动态
陈剑峰课题组《Immunity》发文揭示发热促进免疫细胞迁移的分子机制
作者：陈剑峰 来源自：中国免疫学会 点击数：13534 发布时间：2019-02-27
2019年1月15日，《Immunity》杂志在线发表了中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所陈剑峰课题组的最新研究成果《Fever Promotes T Lymphocyte Trafficking via a Thermal Sensory Pathway Involving Heat Shock Protein 90 and α4 Integrins》。该工作揭示了发热促进免疫细胞迁移的分子机制，以及该机制在机体免疫调控中的重要功能。
免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节。免疫细胞表面的整合素与细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。免疫细胞如何感应胞外微环境的变化，进而通过调控整合素与配体的黏附介导免疫细胞的组织特异性迁移，是该研究领域的重要科学问题。
发热是机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症后的一种复杂的生理应激反应，是一种重要的细胞微环境因素。发热可以促进淋巴细胞迁移到次级淋巴器官或者炎症部位而促进免疫反应，对免疫稳态维持和免疫监视非常重要，但是目前对发热调控淋巴细胞黏附和迁移的机制还不清楚。陈剑峰课题组研究发现：发热可以通过热休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）诱导α4整合素活化并传递下游信号通路，从而促进免疫细胞迁移到淋巴结和炎症部位。具体机制为：发热会上调T细胞中Hsp90的表达并促进其与α4整合素的胞内区结合。Hsp90-α4整合素的结合一方面通过inside-out信号通路激活α4整合素；另一方面，一个Hsp90分子可以通过其N端和C端结构域同时结合两个α4整合素分子，从而引起α4整合素在细胞膜表面的二聚化和聚簇现象，并激活胞内FAK-RhoA信号通路，最终促进T淋巴细胞迁移。通过构建α4整合素R985A突变基因敲入小鼠，在体内破坏Hsp90-α4整合素结合后，会抑制发热诱导的T细胞迁移到引流淋巴结，并严重影响了T细胞对病原菌感染的清除。此外，研究也发现该机制同样适用于发热调控其他α4整合素表达阳性的免疫细胞（如单核细胞、B细胞等）的定向迁移，说明该机制适用于多种固有免疫与适应性免疫细胞。
本研究首次发现了Hsp90-α4整合素作为一条热感应信号通路，它可以感应机体发热并促进了T淋巴细胞及其他α4整合素表达阳性的免疫细胞定向迁移，对先天免疫与适应性免疫细胞在病原感染过程中的功能至关重要。因为热休克蛋白的表达受多种应激刺激的调控，所以该机制还可能适用于其它会产生应激反应的相关疾病。目前陈剑峰课题组已将研究成果申请专利，用于干预多种免疫细胞在体内的定向迁移，希望用于免疫相关疾病与肿瘤的治疗。
生化与细胞所陈剑峰研究员为通讯作者，林昶东博士后和张有华博士为共同第一作者。该研究得到耶鲁大学医学院吴殿青教授、生化与细胞所葛高翔研究员、何勇宁研究员和张荣光研究员的指导和帮助。经费支持来自国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和中国博士后科学基金。
免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节。免疫细胞表面的整合素与细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。免疫细胞如何感应胞外微环境的变化，进而通过调控整合素与配体的黏附介导免疫细胞的组织特异性迁移，是该研究领域的重要科学问题。
发热是机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症后的一种复杂的生理应激反应，是一种重要的细胞微环境因素。发热可以促进淋巴细胞迁移到次级淋巴器官或者炎症部位而促进免疫反应，对免疫稳态维持和免疫监视非常重要，但是目前对发热调控淋巴细胞黏附和迁移的机制还不清楚。陈剑峰课题组研究发现：发热可以通过热休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）诱导α4整合素活化并传递下游信号通路，从而促进免疫细胞迁移到淋巴结和炎症部位。具体机制为：发热会上调T细胞中Hsp90的表达并促进其与α4整合素的胞内区结合。Hsp90-α4整合素的结合一方面通过inside-out信号通路激活α4整合素；另一方面，一个Hsp90分子可以通过其N端和C端结构域同时结合两个α4整合素分子，从而引起α4整合素在细胞膜表面的二聚化和聚簇现象，并激活胞内FAK-RhoA信号通路，最终促进T淋巴细胞迁移。通过构建α4整合素R985A突变基因敲入小鼠，在体内破坏Hsp90-α4整合素结合后，会抑制发热诱导的T细胞迁移到引流淋巴结，并严重影响了T细胞对病原菌感染的清除。此外，研究也发现该机制同样适用于发热调控其他α4整合素表达阳性的免疫细胞（如单核细胞、B细胞等）的定向迁移，说明该机制适用于多种固有免疫与适应性免疫细胞。
本研究首次发现了Hsp90-α4整合素作为一条热感应信号通路，它可以感应机体发热并促进了T淋巴细胞及其他α4整合素表达阳性的免疫细胞定向迁移，对先天免疫与适应性免疫细胞在病原感染过程中的功能至关重要。因为热休克蛋白的表达受多种应激刺激的调控，所以该机制还可能适用于其它会产生应激反应的相关疾病。目前陈剑峰课题组已将研究成果申请专利，用于干预多种免疫细胞在体内的定向迁移，希望用于免疫相关疾病与肿瘤的治疗。
生化与细胞所陈剑峰研究员为通讯作者，林昶东博士后和张有华博士为共同第一作者。该研究得到耶鲁大学医学院吴殿青教授、生化与细胞所葛高翔研究员、何勇宁研究员和张荣光研究员的指导和帮助。经费支持来自国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和中国博士后科学基金。
图：发热通过Hsp90-α4整合素热感应信号通路促进T淋巴细胞迁移