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张学敏/李涛合作组《Cell》发文揭示乙酰化调控cGAS新机制

作者:李涛    来源自:中国免疫学会    点击数:1008   发布时间:2019-05-13
       2019年3月7日,《Cell》杂志发表了国家生物医学分析中心张学敏院士课题组和李涛研究员课题组的最新研究成果《Acetylation blocks cGAS activity and inhibits self-DNA-induced autoimmunity》。该工作揭示了乙酰化修饰控制DNA感受器cGAS激活的关键机制,并进一步发现阿司匹林可以通过直接乙酰化cGAS抑制DNA介导的自身免疫反应。
       cGAS在抗病毒感染中发挥至关重要的作用。当病原体入侵时,其遗传物质(DNA等)会被带入到宿主细胞中,迅速被胞内DNA感受器cGAS识别并激活下游干扰素等通路。此外,cGAS的异常激活直接导致了一类自身免疫疾病,如AGS综合征、系统性红斑狼疮等。
       该团队研究人员通过质谱技术鉴定到cGAS的多个乙酰化位点——K384、K394和K414等。在细胞内对模拟乙酰化的cGAS突变体进行功能评价,初步发现了乙酰化修饰对cGAS的抑制作用。进一步,研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术、体外定点乙酰化蛋白纯化系统、cGAMP定量分析技术等,进一步验证了乙酰化修饰对cGAS的抑制作用。
       通过对cGAS乙酰化修饰位点的分析,研究人员进一步证明阿司匹林可以直接乙酰化cGAS,并且在细胞及动物水平验证了阿司匹林的作用。为了更好地反映阿司匹林可以通过乙酰化修饰抑制cGAS并在相关自身免疫疾病的治疗中发挥作用,研究人员利用AGS综合征模型小鼠(Trex1基因缺失小鼠)评价了阿司匹林对该疾病表型的抑制效果。通过对小鼠进行不同时间的阿司匹林药物治疗,研究人员发现小鼠组织的cGAS乙酰化水平上调,自身免疫反应明显下降,生存延长。同时,研究人员从国内找到一例AGS综合征患者及其健康的亲兄长进行原代细胞试验,发现AGS综合征患者细胞的过度免疫反应能够被阿司匹林明显控制。
       该研究通过揭示乙酰化灭活cGAS的关键机制,发现百年老药阿司匹林可以通过乙酰化作用抑制cGAS。该发现为AGS等cGAS相关疾病的治疗提供了新的策略选择。

       链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419300492

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