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武汉新型冠状病毒致病性会加强还是减弱？
作者：黄波 来源自：中国免疫学会 点击数：13782 发布时间：2020-01-30
源自武汉的新型冠状病毒被世界卫生组织命名为“2019-Novel Coronavirus（2019-nCoV）”，目前正肆虐神州大地，其极强的人传染人的传播方式，使得该病毒在人群中快速传播，引发政府和民众的担忧；随着确诊病例和死亡病例的每日递增，民众更加担忧的是，该病毒的毒力和致病性是否会在传播过程中变得更强，进而出现更多重症患者。从免疫学的角度剖析，该病毒在人群传播过程中，其毒力和致病性只会减弱而不是加强。
病毒主要是由核酸和包裹核酸的蛋白质所形成的肉眼看不见的微小颗粒。病毒在其感染的细胞内进行扩增，核心环节是其遗传物质核酸分子的复制。所谓复制是指，以一个核酸作为模板产生出与其一模一样的一个新的核酸。然而复制过程并非百分之百的完美，有千万分之一或更高机率出现差错。武汉2019-nCoV其核酸属于RNA而不是DNA分子，在复制过程中，更容易出现差错，生物学上称之为突变。这种突变的病毒必然导致也只能导致毒力和致病性相关的三种后果：不变、减弱或者增强。那么，既然会出现毒力和致病性增强的病毒，为什么说其很难在人群中播散？这主要是由于我们免疫系统对病原微生物防御与监视功能所导致的。
病毒入侵某个特定个体，也许仅仅只有一个病毒，也许是很多个病毒。病毒会进入到该个体的组织细胞中，对于武汉2019-nCoV，主要进入肺组织细胞，医学上称之为肺上皮细胞。肺组织有以亿计的上皮细胞，我们并不清楚该病毒进入哪些肺上皮细胞，但是有的肺上皮细胞也许只有一个病毒颗粒进入，有的细胞则有多个病毒进入，这可能是一个随机过程。病毒一旦进入肺上皮细胞后，便开始繁殖（核心是RNA复制），在细胞内形成很多个新的病毒颗粒，导致细胞死亡，新的病毒颗粒被释放出来，进而感染周围的肺上皮细胞。如果在机体免疫系统缺陷的情况下，上述感染过程会在很短的时间内暴发，导致肺组织极其严重受损，个体死亡。但是正常情况下，我们免疫系统不会视而不见。免疫系统（包括天然免疫和获得性免疫）能够从多个层次清除和抑制入侵的病毒：
1. 广义上讲，机体各器官的细胞包括肺上皮细胞均有一定的天然抗病毒能力，但这并不是它们的工作职责，而是进化保存下来的一种细胞自我保护机制，尽管不强，但在尽力阻止病毒的快速复制，这可能是病毒潜伏期长的一部分原因。
2. 天然免疫系统对病毒的直接攻击。这主要是由机体内广泛分布的巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬与降解和天然杀伤（Natural Killer）细胞攻击病毒感染的细胞等环节组成，其相当于战争的先遣部队。
3. 获得性免疫系统对病毒的致命攻击。获得性免疫系统由T细胞和B细胞两大细胞群体组成。如果病毒的感染力不是特别强，天然免疫系统可能有能力完成对病毒的清除，但通常天然免疫系统仅仅部分地阻止病毒的入侵，对病毒的清除必须依靠T细胞和B细胞。B细胞产生识别病毒的抗体，这些抗体结合病毒后，一方面阻断病毒感染细胞，一方面增强吞噬细胞对病毒的吞噬。但是，抗体对于细胞内的病毒无能为力，真正发挥斩草除根作用的是T细胞。T细胞能够杀死被病毒感染的细胞，通过杀死该细胞，从而摧毁细胞内的病毒。因此，T细胞和B细胞相当于战场的主力部队，但是它们需要时间准备才能进入战斗，T细胞活化需要5至10天，而B细胞产生抗体往往需要14天左右。
那么，免疫系统的监视防御是如何阻止毒力和致病性更强的武汉2019-nCoV在人群中扩散的？
对于病毒而言，其毒力和致病性与其传播力是不同的概念，甚至可能是相反的，即毒力和致病性与传播力成负相关。毒力和致病性是一致的概念，指病毒进入机体后对机体的损害程度；而传播力是指病毒在人群中感染个体的速度。病毒的毒力越强，越发容易被免疫系统识别，而免疫系统对病毒的清除一是游刃有余，二是毫不手软，关键在于有效识别病毒。当前的2019-nCoV，相较于2003年SARS和2015年MERS而言，其毒力和致病性其实是弱的，但是由于某种突变，在病人某个感染的肺上皮细胞内，会产生出高毒力和高致病性的变异病毒颗粒，其释放后再感染周围的肺上皮细胞。但是这种情况一旦发生，会出现免疫识别的增强。一是直接增强识别，即病毒由于变异改变了自己的特征，从而直接增强了免疫系统的识别；二是间接增强识别，即在少数情况下病毒变异并不增强免疫识别，但是由于病毒毒力增强，导致对组织损伤增强，损伤的组织能够向免疫细胞报警，引发大量免疫细胞到达损伤部位，进而识别并攻击损伤部位的病毒。免疫识别是免疫学上的专业术语，是指机体免疫细胞固有的一种能力，使得免疫细胞能够区别自身成分和外来的入侵物，以及区别机体正常成分和异常成分，进而排斥入侵物和异常成分。这样，体内免疫系统能够很好将因变异而产生的高毒力高致病性的病毒控制住，避免其扩散。另一方面，万一有少量这种变异高毒的病毒被释放到人体外，并感染了新的个体，同样由于增强的免疫识别，新的个体免疫系统也能够控制这种病毒。
总之，病毒感染人类，并不存在病毒并不想杀死宿主细胞的拟人化说法，其本质是病毒和我们免疫系统一个相互斗争的过程。在这个过程中，具有传播力的病毒感染人群后，病毒在感染人群细胞内通过复制发生突变，由于受到免疫监视的压力，高毒力的病毒将被免疫系统识别消灭。因此，从一个较长的时间窗来看，这种具有传播力的病毒毒力和致病性只会变弱，而不会加强。
病毒主要是由核酸和包裹核酸的蛋白质所形成的肉眼看不见的微小颗粒。病毒在其感染的细胞内进行扩增，核心环节是其遗传物质核酸分子的复制。所谓复制是指，以一个核酸作为模板产生出与其一模一样的一个新的核酸。然而复制过程并非百分之百的完美，有千万分之一或更高机率出现差错。武汉2019-nCoV其核酸属于RNA而不是DNA分子，在复制过程中，更容易出现差错，生物学上称之为突变。这种突变的病毒必然导致也只能导致毒力和致病性相关的三种后果：不变、减弱或者增强。那么，既然会出现毒力和致病性增强的病毒，为什么说其很难在人群中播散？这主要是由于我们免疫系统对病原微生物防御与监视功能所导致的。
病毒入侵某个特定个体，也许仅仅只有一个病毒，也许是很多个病毒。病毒会进入到该个体的组织细胞中，对于武汉2019-nCoV，主要进入肺组织细胞，医学上称之为肺上皮细胞。肺组织有以亿计的上皮细胞，我们并不清楚该病毒进入哪些肺上皮细胞，但是有的肺上皮细胞也许只有一个病毒颗粒进入，有的细胞则有多个病毒进入，这可能是一个随机过程。病毒一旦进入肺上皮细胞后，便开始繁殖（核心是RNA复制），在细胞内形成很多个新的病毒颗粒，导致细胞死亡，新的病毒颗粒被释放出来，进而感染周围的肺上皮细胞。如果在机体免疫系统缺陷的情况下，上述感染过程会在很短的时间内暴发，导致肺组织极其严重受损，个体死亡。但是正常情况下，我们免疫系统不会视而不见。免疫系统（包括天然免疫和获得性免疫）能够从多个层次清除和抑制入侵的病毒：
1. 广义上讲，机体各器官的细胞包括肺上皮细胞均有一定的天然抗病毒能力，但这并不是它们的工作职责，而是进化保存下来的一种细胞自我保护机制，尽管不强，但在尽力阻止病毒的快速复制，这可能是病毒潜伏期长的一部分原因。
2. 天然免疫系统对病毒的直接攻击。这主要是由机体内广泛分布的巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬与降解和天然杀伤（Natural Killer）细胞攻击病毒感染的细胞等环节组成，其相当于战争的先遣部队。
3. 获得性免疫系统对病毒的致命攻击。获得性免疫系统由T细胞和B细胞两大细胞群体组成。如果病毒的感染力不是特别强，天然免疫系统可能有能力完成对病毒的清除，但通常天然免疫系统仅仅部分地阻止病毒的入侵，对病毒的清除必须依靠T细胞和B细胞。B细胞产生识别病毒的抗体，这些抗体结合病毒后，一方面阻断病毒感染细胞，一方面增强吞噬细胞对病毒的吞噬。但是，抗体对于细胞内的病毒无能为力，真正发挥斩草除根作用的是T细胞。T细胞能够杀死被病毒感染的细胞，通过杀死该细胞，从而摧毁细胞内的病毒。因此，T细胞和B细胞相当于战场的主力部队，但是它们需要时间准备才能进入战斗，T细胞活化需要5至10天，而B细胞产生抗体往往需要14天左右。
那么，免疫系统的监视防御是如何阻止毒力和致病性更强的武汉2019-nCoV在人群中扩散的？
对于病毒而言，其毒力和致病性与其传播力是不同的概念，甚至可能是相反的，即毒力和致病性与传播力成负相关。毒力和致病性是一致的概念，指病毒进入机体后对机体的损害程度；而传播力是指病毒在人群中感染个体的速度。病毒的毒力越强，越发容易被免疫系统识别，而免疫系统对病毒的清除一是游刃有余，二是毫不手软，关键在于有效识别病毒。当前的2019-nCoV，相较于2003年SARS和2015年MERS而言，其毒力和致病性其实是弱的，但是由于某种突变，在病人某个感染的肺上皮细胞内，会产生出高毒力和高致病性的变异病毒颗粒，其释放后再感染周围的肺上皮细胞。但是这种情况一旦发生，会出现免疫识别的增强。一是直接增强识别，即病毒由于变异改变了自己的特征，从而直接增强了免疫系统的识别；二是间接增强识别，即在少数情况下病毒变异并不增强免疫识别，但是由于病毒毒力增强，导致对组织损伤增强，损伤的组织能够向免疫细胞报警，引发大量免疫细胞到达损伤部位，进而识别并攻击损伤部位的病毒。免疫识别是免疫学上的专业术语，是指机体免疫细胞固有的一种能力，使得免疫细胞能够区别自身成分和外来的入侵物，以及区别机体正常成分和异常成分，进而排斥入侵物和异常成分。这样，体内免疫系统能够很好将因变异而产生的高毒力高致病性的病毒控制住，避免其扩散。另一方面，万一有少量这种变异高毒的病毒被释放到人体外，并感染了新的个体，同样由于增强的免疫识别，新的个体免疫系统也能够控制这种病毒。
总之，病毒感染人类，并不存在病毒并不想杀死宿主细胞的拟人化说法，其本质是病毒和我们免疫系统一个相互斗争的过程。在这个过程中，具有传播力的病毒感染人群后，病毒在感染人群细胞内通过复制发生突变，由于受到免疫监视的压力，高毒力的病毒将被免疫系统识别消灭。因此，从一个较长的时间窗来看，这种具有传播力的病毒毒力和致病性只会变弱，而不会加强。
中国医学科学院&北京协和医学院免疫学系
中国免疫学会副理事长
黄波
中国免疫学会副理事长
黄波
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