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刘强团队《Cell》发文揭示神经免疫疾病多发性硬化的新机制

作者:刘强    来源自:中国免疫学会    点击数:2080   发布时间:2022-08-16
       多发性硬化(Multiple sclerosis, MS)是一种由自身免疫机制所导致的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,具有终身性、进行性和致残性的临床特点。MS大多数患者在20-40岁首次发病,是导致青壮年残疾的最主要病因,对患者家庭造成沉重的经济和心理负担。
       MS患者的自身免疫反应主要由外周免疫器官产生的自身反应性T细胞介导,造成中枢神经系统炎性损伤。既往对于MS患者的研究,局限于外周血和脑脊液的自身反应性T细胞。骨髓作为中枢免疫器官,是成人主要的造血器官,产生各种免疫细胞,对启动和维持机体免疫应答具有核心作用。然而,当前还不知道,骨髓造血系统在T细胞自身免疫反应起源与演变的过程中具有哪些作用?对MS疾病进展又有什么影响?
       2022 年 6 月 15日,天津医科大学总医院神经内科刘强教授团队在《Cell》发表了题为 Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression 研究论文。课题组使用单细胞测序、谱系分析和流式细胞术,发现MS患者骨髓造血系统上游的造血干细胞(Hematopoietic stem cell, HSC)发生活化,进而向髓系偏倚,造成下游单核细胞和中性粒细胞明显增加。为了评估髓系增生对自身反应性T细胞的作用,课题组使用TCR测序发现,MS患者骨髓内的T细胞克隆数量和多样性明显增加。
       为了探讨MS患者骨髓发生髓系增生的原因,课题组通过蛋白质组发现神经抗原特异性T细胞由趋化因子CXCL12引导下大量归巢至骨髓。Nano-string RNA测序显示,神经抗原特异性T细胞到达骨髓后高表达CCL5,引起髓系增生。为了解析异常髓系增生对中枢神经系统的作用,课题组使用谱系示踪技术描绘了MS小鼠模型骨髓新生细胞的命运图谱,发现骨髓新生的髓系细胞在骨髓和脑内扩增神经抗原特异性T细胞,加速脑和脊髓内脱髓鞘损伤。这些发现表明,骨髓异常髓系增生驱动多发性硬化进展(图)。


       在这些新发现的基础上,课题组提出了“通过再平衡骨髓造血系统,回归免疫系统稳态,减轻神经系统炎症损伤”的新理论。近期,课题组主持开展了基于“骨髓免疫调节”理论新疗法的多中心临床研究(NIH临床试验登记号:NCT05154734,NCT05369351),践行了”临床问题-基础研究-临床转化“的医学研究范式,有可能开辟治疗MS和相关神经免疫疾病如视神经脊髓炎的新途径。 
       刘强课题组基于神经炎症是多种重大脑疾病的共性机制,从基础到临床系统研究了免疫系统在脑卒中、多发性硬化和脑衰老等不同类型脑疾病中的病理作用,及其临床免疫干预手段(Nat Neurosci. 2021;24:61, Sci Transl Med. 2021;13:eabc7029, Immunity. 2017;46:474, Nat Neurosci. 2016;19:243)。这些系列研究成果在脑疾病诊断治疗中,具有广阔的应用前景。  

       原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.020

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