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细胞因子风暴:重症新冠病毒感染的治疗靶点?

作者:常玲、吴玉章    来源自:中国免疫学会    点击数:7641   发布时间:2020-02-06

       春风来了,春天的脚步近了。可万万没想到的是,新型冠状病毒也“随风而来”!
       我们都知道,机体的免疫系统能够帮助我们对抗包括病毒在内的多种病原微生物。而在免疫系统发挥功能时,依赖于一种很小、很少,但却功能强大的物质,它们就是细胞因子。
       细胞因子(Cytokine):是由细胞分泌的、用于细胞间信号传导的多种小分子蛋白的总称,如白细胞介素(Interleukin,IL)、干扰素(Interferon,IFN)、趋化因子(Chemokine)、集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等。就像人与人之间交流需要的“语言”,细胞因子就是细胞协同作战时使用的“语言”。细胞因子通过自分泌(自产自用),旁分泌(自己生产给附近的细胞使用),内分泌(通过血液循环输送给远处的细胞使用)途径在体中扩散开来,并通过结合细胞上的相应受体引发多种生物学效应,包括控制细胞增殖、分化、迁移等。其中,干扰素是机体抵抗病毒感染的核心细胞因子,包括I型干扰素(IFN-α,IFN-β)和II型干扰素(IFN-γ),分别由被病毒感染的组织细胞和活化的T细胞等产生,具有极强的抗病毒活性。



       细胞因子与炎症:感染通过刺激免疫反应引发炎症,而炎症反应是机体抵抗病原体(致病性细菌、病毒等)的常见手段,在此过程中,细胞因子必不可少。对于炎症而言,可以将细胞因子分为两大类,一类是促炎性细胞因子(Pro-inflammatory cytokines),如IL1β、IL6、IL12、TNF、IFN-γ等,它们可以帮助激活树状突细胞、促炎型巨噬细胞、中性粒细胞、效应T细胞、B细胞等,促进炎症反应的发生发展;另一类是抑炎性细胞因子(Anti-inflammatory cytokines),如IL4、IL10、IL13、TGF-β等,能够帮助激活调节型T细胞(Treg)、抑炎型巨噬细胞等,调节炎症反应, “中和”促炎性细胞因子的效应。当机体免疫功能处于正常情况下,以上两类细胞因子精确协同,就像天平的两端:在炎症早期,天平倒向促炎性免疫反应一端,活化的促炎性免疫细胞产生大量促炎性细胞因子,以“唤醒”更多“沉默”的免疫细胞加入到病原体的清除行动中;炎症后期,天平倒向抑炎性免疫反应一端,抑炎性免疫细胞产生大量的抑炎性细胞因子,诱导“多余”的免疫细胞凋亡或向抑炎性免疫细胞分化,使炎症反应及时消散,防止过度的炎症反应损伤自身正常的组织细胞。



       细胞因子风暴(Cytokine Storm):某些病毒感染或当机体免疫功能异常时,以上平衡被打破,促炎性细胞因子持续大量的产生,不断活化更多的免疫细胞聚集到炎症部位,过多的免疫细胞及多种促炎细胞因子引起组织充血、水肿、发热、损伤,还可能引起其它继发性感染甚至导致“全身炎症反应综合征”(脓毒败血症),最终患者因多器官衰竭而死亡。这被称之为细胞因子风暴,可由疾病本身引起,或针对疾病的治疗引起。
       病毒感染时爆发细胞因子风暴:细胞因子风暴的发生与病毒感染重症化和致死有密切关联。回顾历史上1918年的流感大流行、2003年的SARS病毒感染引起的“非典”事件、2009年的H1N1流感大流行以及H5N1高致病性禽流感的爆发,感染后有一部分患者并非死于病毒感染本身,而是死于自身过度的免疫应答反应即细胞因子风暴所引起的多器官功能衰竭。针对目前的新型冠状病毒(Novel coronavirus, nCoV)感染,我国医疗团队正在临床一线全力救治患者,而作为科研人员的我们也在日夜奋战着,期望早日筛选出疗效好、特异性强、副作用小的抗新型冠状病毒药物。相信在科研团队的努力下,一定能找到“特效药”。但除此之外,我们也应该特别警惕,在抗病毒等积极治疗下,体内的病毒得以清除以以外细胞因子风暴可能带来的可怕后果。
       治疗办法:在针对新型冠状病毒感染患者的治疗中,除依据国家卫健委正式公布认可的抗病毒治疗方案外,临床医生应密切关注细胞因子风暴带来的巨大冲击,这对于重症患者的治疗、降低病死率具有重大意义。经过初步临床观察,2019-新型冠病毒感染重症患者出现了IL-6,TNF-a,IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高,具有细胞因子风暴的特征。患者一经发现出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征,应果断采取相应的治疗手段。可参考的治疗办法包括:1.抗休克治疗(治标,先保命):输液保障血容量,应用血管活性药物,必要时机械通气,保护重要脏器的功能; 2.支持和对症治疗(恢复体力):常规输液,维持水、电解质及酸碱平衡,营养支持等;3.抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子产生(治本,求康复):临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗(肾上腺糖皮质激素等),应用非甾体类抗炎药和自由基清除剂(大量维生素C,维生素E)等。4. 抗体中和细胞因子风暴(精准治疗):针对升高的细胞因子通过单克隆抗体中和起作用,防止重症化和死亡。目前,国内已具有针对细胞因子风暴的抗体储备,望尽快通过国家审批程序进入临床验证。
       冬天过去了,春天还会远吗?相信我们举国一心,众志成城,一定能击败新型冠状病毒!迎来一个美丽的春天、“健康”的春天!



撰稿:陆军军医大学全军免疫学研究所 常玲
审校:中国免疫学会理事长 吴玉章

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