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黄波课题组揭示新冠德尔塔突变株借助巨噬细胞内体pH扩增的新机制和靶向治疗策略

作者:周雅博    来源自:中国免疫学会    点击数:2313   发布时间:2022-01-10
       目前SARS-CoV-2 Delta变异株(B.1.617.2)具有显著的复制和传播能力,在世界范围内占主导地位。对人类的危害很大,但带有T478K、P681R和L452R突变的Delta变体如何实现其超快传播仍然未知。
       人体肺部的呼吸气道在终末端出现膨胀,形成如气球样的结构,称之为肺泡。肺泡是氧气和二氧化碳交换的场所,其表面有薄薄一层液体,以维持肺泡的伸张,避免其塌陷。人体吸入空气时,不仅将氧气吸至肺泡,同时不可避免地将空气中潜在的细菌和病毒吸入至肺泡。为了防御这种病原菌的入侵,在肺泡表面的液体层,定居着免疫细胞,特别是具有吞噬功能的巨噬细胞,其占比95%以上,医学上称之为肺泡巨噬细胞。这些巨噬细胞可以吞噬吸入空气中所包含的颗粒和微生物,维持肺泡的干净。因此,一旦新冠病毒进入肺泡,肺泡巨噬细胞会立即将病毒颗粒吞噬,形成细胞膜包裹病毒颗粒的囊泡,即内吞小体,进而与胞浆内的溶酶体融合,从而将吞噬的生物体包括病毒完全降解。但是新冠病毒能够利用肺泡巨噬细胞的特定状态,从内吞小体内逃出,反过来利用巨噬细胞进行自我繁殖。这是由于内吞小体内依赖低pH值的组织蛋白酶(CTSL)被激活,通过切割病毒刺头蛋白(spike或S蛋白),导致病毒颗粒的膜和内吞小体的膜在接触部位裂开,使得病毒RNA释放到细胞浆中。
       肺泡巨噬细胞朝促炎 (M1型)和抗炎(M2型)两个方向极化,M1型内吞小体pH偏酸,促进CTSL激活,而M2型内吞小体pH偏碱,抑制CTSL激活。少部分人群,其肺泡巨噬细胞偏向M1型,则易被新冠病毒感染,且易发展为重症,但是正常人的肺泡巨噬细胞偏向M2型,通常抑制CTSL,从而能够较好抵御新冠病毒的入侵,表现为不发病或轻微感染。然而,Delta突变攻破了M2型肺泡巨噬细胞的防御机制。Delta突变主要是spike蛋白多个氨基酸发生了改变,规律都是增加了氨基基团(NH2)。CTSL酶活性依赖低pH,其本质是S蛋白的氨基更容易得到质子(H+),即氨基质子化。而Delta突变,通过增加氨基基团的数量,在相对较高的pH下,即可完成S蛋白质子化,从而能够被CTSL切割,使得病毒RNA被释放。
       利用上述机制,黄波团队开发了一种新的靶向策略,把细胞微颗粒(一种来自细胞膜的细胞外囊泡,平均直径在500 nm,已用于临床)进行改造,使其富含氧化型胆固醇和ACE2。微颗粒表面的ACE2与新冠病毒结合,可以协助肺泡巨噬细胞吞噬更多的病毒。与此同时,微颗粒携带的氧化型胆固醇抑制内小体质子泵,使其囊腔偏碱,能够抑制新冠病毒核酸从病毒颗粒成分中分离,从而被递送到溶酶体降解。此外,微颗粒治疗新冠肺炎小鼠结果显示,小鼠体内不仅病毒载量下降,相关炎症因子也明显受到抑制。
       这两项研究工作主要由中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队和中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授团队联合攻关所完成,分别发表在 《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cellular & Molecular Immunology》杂志上,项目受到中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。





       论文链接:
       https://www.nature.com/articles/s41392-021-00845-4
       https://www.nature.com/articles/s41423-021-00813-6
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