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马瑜婷团队《Nat Med》发文解析精神应激调控肿瘤免疫的重要机制

作者:马瑜婷    来源自:中国免疫学会    点击数:816   发布时间:2019-09-12
       2019年9与9日,《Nature Medicine》杂志在线发表了中国医学科学院苏州系统医学研究所马瑜婷团队题为“Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity”的最新研究成果,解析了精神压力导致的神经内分泌系统与免疫系统之间的对话机制,以及其对免疫治疗、化疗结局的影响。该工作从“精神应激调控免疫”的全新角度,深入探索了精神压力导致的压力激素及神经递质紊乱对抗肿瘤免疫应答的影响,为肿瘤防治提供了全新的理论依据、治疗靶点及策略。
       长久以来,人们一直怀疑精神压力与肿瘤之间存在联系。流行病学调查显示:焦虑、抑郁等精神障碍在肿瘤患者中普遍存在,实际发病率常常被低估。此外,手术、放化疗等也可能诱发或加重焦虑、抑郁等精神障碍。然而,精神应激是否影响癌症的发生、进展及治疗结局尚无定论。与此相关的临床研究、流行病学调查及荟萃分析也常常结论相左。激活机体抗肿瘤免疫应答是肿瘤治疗的必由之路。该领域悬而未解的重要问题是:精神压力对肿瘤治疗过程中的抗肿瘤免疫应答的影响与分子机制。
       马瑜婷团队借助重复社交挫折(Social defeat, SD)模型、急性束缚(Acute restraint, AR)模型诱导小鼠精神应激,并通过旷场、明暗盒、仪容整理、社交躲避等多种行为学测试来评估小鼠的焦虑及抑郁表型。在小鼠皮下移植瘤(肺癌、肠癌及骨肉瘤)模型、致癌物诱导的原发肺癌及肠癌模型中,该团队发现精神应激可阻碍化疗、肿瘤疫苗、PD-1单抗治疗的效果。他们证实了:精神应激可导致肿瘤局部及全身的系统性免疫抑制,重编程浸润肿瘤的DC细胞的转录组,抑制肿瘤微环境中的Th1/Tc1应答,负调外周血中多种重要细胞因子、趋化因子的表达。免疫细胞表达多种神经递质受体和激素受体,这是神经内分泌系统调控免疫系统的重要分子基础。该团队还发现:精神压力诱导的皮质酮上调可增强DC细胞内Tsc22d3表达,从而抑制肿瘤内DC细胞的I型干扰素应答,并负调其抗原呈递功能。肿瘤患者外周血中cortisol水平较正常人显著升高,其心境状态打分与外周血cortisol水平、外周血cortisol水平与PBMC的TSC22D3表达均呈正相关。肺癌、肠癌、胃癌组织中高水平的TSC22D3表达与不良预后相关,而受TSC22D3抑制的I型干扰素应答代表基因CXCL9及CCL5的低表达也与不良预后显著相关。



       该研究创新性的将精神应激诱导模型及多种经典的行为测试手段与肿瘤发生、发展、治疗模型有机结合,为系统性解析神经内分泌网络调控肿瘤免疫应答的机制提供了新思路。为临床肿瘤治疗中关注患者精神障碍及调节、谨慎使用糖皮质激素类药物带来了重要启示。


       论文链接:https://www.nature.com/articles/s41591-019-0566-4

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