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曹雪涛团队《Cancer Cell》发文揭示肿瘤相关巨噬细胞通过葡萄糖代谢和O-GlcNAcylation修饰促进肿瘤的转移和化疗抵抗的新机制

作者:张迁    来源自:中国免疫学会    点击数:23078   发布时间:2023-04-12
       在肿瘤微环境中存在多种免疫细胞,这些免疫细胞如何在肿瘤细胞及其微环境的驯化下参与肿瘤的免疫逃逸、助力肿瘤的生长和转移以及耐药,是肿瘤免疫研究的前沿热点问题。肿瘤细胞与免疫细胞之间的营养竞争和物质信号交流决定了免疫细胞的代谢状态,进而重塑免疫细胞的功能。TAM作为一种主要的肿瘤浸润免疫细胞,M1样TAM可能参与抑制肿瘤进展,而M2样TAM能够促进肿瘤的生长、侵袭、血管生成以及化疗抵抗。肿瘤微环境中的特定营养物质如何塑造和维持M2样TAM的特异性功能,是该领域亟待解决的关键问题。 肿瘤微环境中肿瘤细胞对葡萄糖的吸收和代谢一直以来是肿瘤代谢研究的热点领域,而肿瘤细胞与浸润免疫细胞对营养物质的竞争和代谢开启了肿瘤免疫代谢研究的热潮。关于肿瘤浸润免疫细胞中葡萄糖的吸收和代谢,以往的研究主要集中于肿瘤浸润淋巴细胞,如T细胞和NK细胞在活化和增殖过程中的有氧糖酵解。而对于TAM及其亚型的葡萄糖吸收及其胞内代谢如何塑造M2样TAM特异性功能以促进肿瘤的转移和化疗抵抗是肿瘤免疫学领域亟待探究的一个重要科学问题。
       2022年9月9日,中国医学科学院曹雪涛团队在《Cancer Cell》在线发表了题为“Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance”的长篇研究论文,该研究报道了肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)中葡糖糖代谢通过增强溶酶体组织蛋白酶——Cathepsin B的O连接的N乙酰葡糖胺糖基化修饰( O-linked N-acetylglucosamine,O-GlcNAcylation)促进了肿瘤转移和化疗抵抗,首次揭示了M2样TAM是肿瘤微环境中葡萄糖摄取能力最强的免疫细胞亚群,首次发现了定位于溶酶体的O-连接的N-乙酰葡萄糖胺转移酶(O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase,OGT)的新功能。


       在本研究中解析了M2 样TAMs 对葡萄糖是否竞争性摄取,以及葡萄糖代谢通过何种途径建立M2 样TAMs 的促肿瘤功能。该研究发现M2样TAMs 在TME 中具有最强大的单细胞葡萄糖摄取能力,通过氨基己糖生物合成途径(hexosamine biosynthetic pathway,HBP)增强其促肿瘤功能。O-连接的N-乙酰葡萄糖胺转移酶(O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase,OGT)利用HBP终产物UDP-GlcNAc对靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸进行O-GlcNAcylation修饰。该研究发现,TAM竞争性吸收葡萄糖促进了溶酶体OGT对Cathepsin B Ser210位进行O-GlcNAcylation修饰,在TAM和TME中形成更多的成熟体Cathepsin B,这促进了小鼠肿瘤的转移和化疗抵抗。进一步分析55例接受新辅助化疗的结肠癌(CRC)患者的肿瘤样本发现,在接受新辅助化疗预后较差结肠癌患者中有更高的OGThigh的TAM细胞比例和Cathepsin B的水平,两者呈现正相关关系,且与结直肠癌患者的生存期负相关。
       该研究首次揭示了TAM竞争性摄取葡萄糖的病理意义,即TAM摄取葡萄糖促进HBP和OGT介导的Cathepsin B O-GlcNAcylation修饰及后续的成熟和分泌,进而促进肿瘤的转移和化疗抵抗。这一发现进一步揭示肿瘤免疫代谢和肿瘤免疫逃逸的新型机制,有助于设计针对TAM葡萄糖吸收、O-GlcNAcylation修饰的肿瘤治疗方法。此外,还发现OGT可以定位于溶酶体并在其中修饰包括半胱氨酸蛋白酶之类的靶蛋白,这拓展了我们对OGT、溶酶体生物学功能的认识。
 

       该研究获得了多个杂志的专项评述。如Cancer cell的同期评述, Cancer Discovery杂志的研究观察,以及Cellular & Molecular Immunology杂志的研究亮点评述。特别指出该研究揭示了葡萄糖如何驯化肿瘤相关巨噬细胞促肿瘤转移和化疗抵抗的细胞特异性型功能。




       中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士为论文通讯作者,中国医学科学院基础医学研究所博士后史青竹为论文的第一作者,海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室张迁教授和沈奇骢副教授分别为论文的共同通讯作者和共同第一作者。该研究工作得到“国家自然科学基金项目(81922032, 81788101, 31900660)”,“中国科协青年人才托举工程(2018QNRC001)”和“中国医学科学院医学与健康创新工程(2021-I2M-1-017)”的支持。

       论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610822003762

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