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朱书团队《Cell》发文揭示食物抗原诱导免疫耐受的机制

作者:朱书    来源自:中国免疫学会    点击数:14255   发布时间:2023-07-27
       机体免疫系统如何识别自我非我的抗原一直是免疫学的核心问题。机体已经发展了针对自我抗原的中枢耐受机制避免免疫系统攻击自身抗原(1960年诺贝尔生理与医学奖)。针对非我抗原,免疫系统已经发展出感知病原信号(PAMP)并启动免疫激活和清除机制的系统(2011年诺贝尔生理与医学奖),但是对于一些对人体无害的抗原比如肠道中来自共生微生物或食物的抗原,免疫系统会选择诱导外周耐受机制避免产生强烈的免疫反应危及自身。其中,食物抗原如何被识别并启动免疫耐受的机制一直不甚清晰。而GSDMD蛋白作为介导细胞焦亡(pyroptosis)的关键执行蛋白,近些年来受到了领域内学者们的广泛关注,它在髓系细胞中的承担的功能也因而被大量探索。而在生理状态下,GSDMD在多种组织器官中都有着广泛表达,并且作为gasdermin家族的成员,GSDMD在肠道尤其小肠也有着极高的表达量,GSDMD的非焦亡功能以及在肠道发挥什么具体的生理作用也因此成为了亟待探索的科学问题。
       2023年6月15日,中国科学技术大学朱书课题组在Cell发表题为“Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine”的研究论文,发现了十二指肠中GSDMD可以被食物抗原诱导剪切N端产生p13片段,并入核调控肠道上皮细胞(IECs)的二类分子水平,诱导调节性的Tr1细胞介导食物耐受。


       在此次工作中,研究人员首先针对生理状态下各个组织细胞的GSDMD进行了蛋白印迹检测,发现检测的各组织样品中,只有在前端小肠的上皮细胞中能检测到一条大约13kD大小的剪切带。进一步探索发现,这条剪切带来自GSDMD的N端,并且是由食物抗原激活十二指肠上皮细胞中的CASPASE-3/7从而切割GSDMD的88位天冬氨酸(人源GSDMD是87位)产生的。通过免疫荧光染色以及RNA-seq等实验手段,研究人员发现,p13片段会入核诱导前端小肠IEC的二类分子表达水平。通过单细胞RNA测序等手段,研究人员发现N13片段缺失造成上皮细胞二类分子下降,会进一步导致Tr1细胞减少。由于Tr1细胞也被认为是诱导食物耐受的关键细胞之一,研究人员猜测p13片段最终会参与诱导食物耐受。为此,研究人员针对多种基因表达背景小鼠构建了两组食物耐受模型:花生提取物诱导的花生过敏模型以及OVA诱导的迟发型超敏反应模型,最终证实GSDMD在肠道的生理功能之一是参与构建宿主食物耐受。
       该工作详细阐述了GSDMD在前端小肠中,会在食物诱导下形成一个N端的p13片段,该片段在核孔复合物帮助下入核,并辅助增强了STAT1对Ciita的转录调节,使IEC的二类分子表达增加,从而诱导Tr1的上调,最终促进食物耐受形成,为食物过敏的治疗手段提供新思路。
       该研究获得了Trends Immunol杂志的研究亮点专项评述,这些评述指出该工作发现了GSDMD的新作用,推动了科学界对食物免疫耐受性的理解,有助于食物过敏治疗的发展。
       中国科技大学朱书教授和美国耶鲁大学Richard A. Flavell为论文的共同通讯作者。该工作得到了科技部、国家基金委和中国科学院的资助。

       文章链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.027

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