学术动态
邝栋明团队《Immunity》揭示肝癌中多胺代谢重编程驱动免疫抑制的新机制
作者：邝栋明 来源自：中国免疫学会 点击数：138 发布时间：2025-06-13
2025年6月11日，中山大学生命科学学院邝栋明教授、陈东萍副教授团队在《Immunity》上发表了题为 "Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy"的研究论文。该研究聚焦于肿瘤代谢重编程与免疫逃逸间的因果联系，首次揭示了N1-乙酰亚精胺（N1-acetylspermidine, N1-Ac-Spd）作为细胞外代谢信号分子在肿瘤相关免疫抑制中的关键作用，提出多胺代谢轴是肿瘤免疫治疗抗性的潜在致病机制和干预靶点。
代谢重编程是恶性肿瘤的标志性特征，其中最为经典的是肿瘤细胞通过增强有氧糖酵解以满足快速生长与增殖的代谢供给。除快速增殖外，侵袭转移、血管新生、免疫逃逸以及治疗抵抗等亦是肿瘤恶性演化的重要表型。深入理解代谢重编程与这些恶性表型之间的内在联系，对于开发更具靶向性和持久疗效的抗肿瘤策略具有重要意义。值得注意的是，肿瘤的代谢特征及其伴随的生物学行为在疾病进程中呈动态演化，但目前关于代谢重编程如何驱动免疫逃逸和治疗抵抗中的系统机制与直接证据仍较为匮乏。
多胺（polyamines）是一类高电荷密度的低分子量脂肪族多阳离子，包括腐胺、亚精胺和精胺，在维持细胞增殖、转录调控及核酸稳定性中发挥关键作用。在多种肿瘤中，受MYC扩增或KRAS突变等驱动因素影响，多胺代谢持续激活，从而支持癌细胞的持续生长。传统观念认为多胺被主要在细胞内发挥作用，但近期研究发现其经N1-乙酰化修饰后可通过SLC3A2转运外排至胞外环境。尽管多胺代谢长期未被归入免疫调控通路，近期研究发现其可抑制髓系细胞，尤其是巨噬细胞的免疫功能，显示其在肿瘤免疫微环境中的潜在致病作用。然而，多胺外排在肿瘤免疫调控中的具体功能与机制仍缺乏直接实验证据。
研究团队通过转录组测序与串联质谱联合分析，发现肝癌组织中多胺代谢通路高度活跃，但并非以天然多胺的积累为特征，而是显著增强了N1-Ac-Spd的合成及外排。重要的是，N1-Ac-Spd并不直接作用于癌细胞，而是作为“代谢介质”调控免疫细胞功能，从而间接促进肿瘤免疫逃逸和疾病进展。同时，血浆中N1-乙酰化亚精胺被鉴定为肝癌免疫治疗耐药的潜在生物标志物。
进一步的机制研究显示，肝癌微环境中的炎性巨噬细胞通过TNF-α依赖的方式刺激肿瘤细胞上调精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶（SAT1），进而催化亚精胺发生N1-乙酰化修饰，并通过SLC3A2转运体介导其主动外排。外排的N1-Ac-Spd反作用于巨噬细胞，以电荷依赖的方式激活SRC信号通路，驱动其向CCL1+巨噬细胞极化，从而募集CCR8+调节性T细胞，形成免疫抑制网络。更重要的是，在动物模型中阻断干预N1-Ac-Spd的合成或干预其介导的免疫抑制通路，可显著增强免疫检查点治疗的抗肿瘤效果，提示该代谢轴在肿瘤免疫调控中具有重要的治疗干预潜力。
该研究是继邝栋明团队在《Immunity》（2023）揭示唾液酸化IgG通过DC-SIGN抑制巨噬细胞I型干扰素产生、以及在《Cancer Cell》（2024）报道抗原交叉呈递驱动免疫治疗超进展机制后的又一重要成果，系统阐明了代谢重编程-免疫细胞塑形-免疫逃逸之间的因果链条。
该研究由中山大学生命科学学院刘政宇博士、吴财源博士和吴锐奇博士共同担任论文的第一作者。中山大学肿瘤防治中心劳向明教授和南京医科大学陈云教授为研究提供了重要的临床资源支持。中山大学生命科学学院郑利民教授为本研究给予了重要支持。该研究工作得到国家自然科学基金杰出青年基金项目和专项项目、广东省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的资助。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761325002274
代谢重编程是恶性肿瘤的标志性特征，其中最为经典的是肿瘤细胞通过增强有氧糖酵解以满足快速生长与增殖的代谢供给。除快速增殖外，侵袭转移、血管新生、免疫逃逸以及治疗抵抗等亦是肿瘤恶性演化的重要表型。深入理解代谢重编程与这些恶性表型之间的内在联系，对于开发更具靶向性和持久疗效的抗肿瘤策略具有重要意义。值得注意的是，肿瘤的代谢特征及其伴随的生物学行为在疾病进程中呈动态演化，但目前关于代谢重编程如何驱动免疫逃逸和治疗抵抗中的系统机制与直接证据仍较为匮乏。
多胺（polyamines）是一类高电荷密度的低分子量脂肪族多阳离子，包括腐胺、亚精胺和精胺，在维持细胞增殖、转录调控及核酸稳定性中发挥关键作用。在多种肿瘤中，受MYC扩增或KRAS突变等驱动因素影响，多胺代谢持续激活，从而支持癌细胞的持续生长。传统观念认为多胺被主要在细胞内发挥作用，但近期研究发现其经N1-乙酰化修饰后可通过SLC3A2转运外排至胞外环境。尽管多胺代谢长期未被归入免疫调控通路，近期研究发现其可抑制髓系细胞，尤其是巨噬细胞的免疫功能，显示其在肿瘤免疫微环境中的潜在致病作用。然而，多胺外排在肿瘤免疫调控中的具体功能与机制仍缺乏直接实验证据。
研究团队通过转录组测序与串联质谱联合分析，发现肝癌组织中多胺代谢通路高度活跃，但并非以天然多胺的积累为特征，而是显著增强了N1-Ac-Spd的合成及外排。重要的是，N1-Ac-Spd并不直接作用于癌细胞，而是作为“代谢介质”调控免疫细胞功能，从而间接促进肿瘤免疫逃逸和疾病进展。同时，血浆中N1-乙酰化亚精胺被鉴定为肝癌免疫治疗耐药的潜在生物标志物。
进一步的机制研究显示，肝癌微环境中的炎性巨噬细胞通过TNF-α依赖的方式刺激肿瘤细胞上调精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶（SAT1），进而催化亚精胺发生N1-乙酰化修饰，并通过SLC3A2转运体介导其主动外排。外排的N1-Ac-Spd反作用于巨噬细胞，以电荷依赖的方式激活SRC信号通路，驱动其向CCL1+巨噬细胞极化，从而募集CCR8+调节性T细胞，形成免疫抑制网络。更重要的是，在动物模型中阻断干预N1-Ac-Spd的合成或干预其介导的免疫抑制通路，可显著增强免疫检查点治疗的抗肿瘤效果，提示该代谢轴在肿瘤免疫调控中具有重要的治疗干预潜力。
图 巨噬细胞炎症重塑癌细胞多胺代谢诱导肿瘤免疫逃逸
该研究是继邝栋明团队在《Immunity》（2023）揭示唾液酸化IgG通过DC-SIGN抑制巨噬细胞I型干扰素产生、以及在《Cancer Cell》（2024）报道抗原交叉呈递驱动免疫治疗超进展机制后的又一重要成果，系统阐明了代谢重编程-免疫细胞塑形-免疫逃逸之间的因果链条。
该研究由中山大学生命科学学院刘政宇博士、吴财源博士和吴锐奇博士共同担任论文的第一作者。中山大学肿瘤防治中心劳向明教授和南京医科大学陈云教授为研究提供了重要的临床资源支持。中山大学生命科学学院郑利民教授为本研究给予了重要支持。该研究工作得到国家自然科学基金杰出青年基金项目和专项项目、广东省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的资助。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761325002274