学术动态
唐策团队《Immunity》揭示肠源真菌诱导肺泡巨噬细胞促纤维化新机制
作者：唐策 来源自：中国免疫学会 点击数：714 发布时间：2025-07-22
2025年6月9日，中山大学附属第一医院唐策研究员团队联合深圳市儿童医院、广州中医药大学，在国际免疫学顶级期刊《Immunity》发表题为“Dectin-1 facilitates lung fungal-mediated pulmonary fibrosis”的研究论文，首次明确肺泡巨噬细胞可通过识别肠道迁移至肺部的共生真菌，激活促纤维化信号通路，推动肺组织重塑，为从微生物–免疫互作角度干预纤维化性疾病提供了全新理论依据与干预靶点。
研究背景：固有免疫与肺纤维化的交汇点仍是研究盲区
肺纤维化是一种以肺泡结构破坏、间质纤维样重塑与持续胶原沉积为特征的慢性进行性疾病，可由多种因素诱发，包括环境毒物暴露、自身免疫异常、放疗或慢性感染等。现有研究聚焦于成纤维细胞激活、TGF-β通路异常与金属基质蛋白酶（MMP）失衡等机制，形成了对纤维化病理的“经典认知”。
然而，肺部共生微生物群，尤其是真菌群体在纤维化进程中的作用，却长期被忽视。作为桥接宿主与微生物界面的关键哨兵，“肺泡巨噬细胞是否能感应共生真菌、并转变为致病驱动者？”这一科学问题尚未被系统阐明。
关键发现一：Dectin-1高度表达于肺泡巨噬细胞，并驱动其促纤维化表型
本研究通过对特发性肺纤维化（IPF）患者组织样本及博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型进行转录组与免疫组化分析，发现C型凝集素受体家族成员Dectin-1（Clec7a）在肺泡巨噬细胞中显著上调。进一步体外实验和体内条件性敲除验证表明，Dectin-1活化可促使巨噬细胞从稳态向促纤维化表型（pro-fibrotic macrophages）转变，伴随TGF-β、MMP等关键因子上调，增强基质重塑与成纤维细胞活化能力。
关键发现二：侧齿霉属真菌为Dectin-1介导纤维化的关键触发因子
为追溯Dectin-1的天然配体来源，研究团队设计了Dectin-1 Fc融合蛋白结合ITS扩增测序方法，成功从肺组织共生真菌群中筛选出一株高亲和性共生真菌——侧齿霉属（Engyodontium sp.）。功能实验证实，该真菌定植于肺部可显著加剧小鼠肺纤维化病变；而在Dectin-1缺失小鼠中则观察到纤维化程度明显减轻，确立了侧齿霉–Dectin-1识别轴为该病理过程的核心驱动环节。
关键发现三：Dectin-1通过Raf1而非CARD9通路介导促纤维化信号
传统观点认为Dectin-1通过CARD9信号通路调控抗真菌应答。但研究人员发现，CARD9或其上游Dectin-2敲除对纤维化进程无显著影响，提示存在非经典信号机制介导Dectin-1致病功能。
进一步研究揭示，Dectin-1可通过Raf1激酶启动促纤维化信号轴，且Raf1抑制剂处理可显著缓解纤维化，减少胶原沉积，提出“Dectin-1–Raf1通路是介导共生真菌诱导肺纤维化的主要信号轴”，颠覆了既往对该通路功能的理解。
研究意义：改写肺泡巨噬细胞在纤维化中“旁观者”定位，开辟靶向共生真菌–免疫轴新策略
长期以来，肺泡巨噬细胞被认为在纤维化中主要维持稳态，真正致病的促纤维化巨噬细胞来源于外周单核细胞浸润。本研究则首次证明，肺泡内源巨噬细胞可在真菌刺激下通过Dectin-1直接转化为致病细胞群体，这一发现不仅改写了肺纤维化中固有免疫细胞的功能“教科书”，也揭示了肠–肺轴中微生物跨器官迁移对远端组织免疫稳态的深远影响。
未来，针对Dectin-1–Raf1信号轴的药物干预，或靶向共生真菌群的精准调控，有望为肺纤维化以及其他涉及微生物–免疫互作失衡的慢性疾病提供新型治疗策略。
研究团队与支持
本研究由中山大学附属第一医院硕士研究生邱鼎、胸外科副主任医师张水深、麻醉科副主任医师黄婵燕为共同第一作者。中山大学附属第一医院精准医学研究院唐策研究员为通讯作者，深圳市儿童医院董少伟和广州中医药大学王帅为共同通讯作者。研究获得国家自然科学基金、中山大学附属第一医院精准医学研究院平台支持，并得到国际学者——东京大学岩仓洋一郎名誉教授、角田茂副教授以及东京药科大学安达祯之教授等的大力协助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.007
研究背景：固有免疫与肺纤维化的交汇点仍是研究盲区
肺纤维化是一种以肺泡结构破坏、间质纤维样重塑与持续胶原沉积为特征的慢性进行性疾病，可由多种因素诱发，包括环境毒物暴露、自身免疫异常、放疗或慢性感染等。现有研究聚焦于成纤维细胞激活、TGF-β通路异常与金属基质蛋白酶（MMP）失衡等机制，形成了对纤维化病理的“经典认知”。
然而，肺部共生微生物群，尤其是真菌群体在纤维化进程中的作用，却长期被忽视。作为桥接宿主与微生物界面的关键哨兵，“肺泡巨噬细胞是否能感应共生真菌、并转变为致病驱动者？”这一科学问题尚未被系统阐明。
关键发现一：Dectin-1高度表达于肺泡巨噬细胞，并驱动其促纤维化表型
本研究通过对特发性肺纤维化（IPF）患者组织样本及博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型进行转录组与免疫组化分析，发现C型凝集素受体家族成员Dectin-1（Clec7a）在肺泡巨噬细胞中显著上调。进一步体外实验和体内条件性敲除验证表明，Dectin-1活化可促使巨噬细胞从稳态向促纤维化表型（pro-fibrotic macrophages）转变，伴随TGF-β、MMP等关键因子上调，增强基质重塑与成纤维细胞活化能力。
关键发现二：侧齿霉属真菌为Dectin-1介导纤维化的关键触发因子
为追溯Dectin-1的天然配体来源，研究团队设计了Dectin-1 Fc融合蛋白结合ITS扩增测序方法，成功从肺组织共生真菌群中筛选出一株高亲和性共生真菌——侧齿霉属（Engyodontium sp.）。功能实验证实，该真菌定植于肺部可显著加剧小鼠肺纤维化病变；而在Dectin-1缺失小鼠中则观察到纤维化程度明显减轻，确立了侧齿霉–Dectin-1识别轴为该病理过程的核心驱动环节。
关键发现三：Dectin-1通过Raf1而非CARD9通路介导促纤维化信号
传统观点认为Dectin-1通过CARD9信号通路调控抗真菌应答。但研究人员发现，CARD9或其上游Dectin-2敲除对纤维化进程无显著影响，提示存在非经典信号机制介导Dectin-1致病功能。
进一步研究揭示，Dectin-1可通过Raf1激酶启动促纤维化信号轴，且Raf1抑制剂处理可显著缓解纤维化，减少胶原沉积，提出“Dectin-1–Raf1通路是介导共生真菌诱导肺纤维化的主要信号轴”，颠覆了既往对该通路功能的理解。
研究意义：改写肺泡巨噬细胞在纤维化中“旁观者”定位，开辟靶向共生真菌–免疫轴新策略
长期以来，肺泡巨噬细胞被认为在纤维化中主要维持稳态，真正致病的促纤维化巨噬细胞来源于外周单核细胞浸润。本研究则首次证明，肺泡内源巨噬细胞可在真菌刺激下通过Dectin-1直接转化为致病细胞群体，这一发现不仅改写了肺纤维化中固有免疫细胞的功能“教科书”，也揭示了肠–肺轴中微生物跨器官迁移对远端组织免疫稳态的深远影响。
未来，针对Dectin-1–Raf1信号轴的药物干预，或靶向共生真菌群的精准调控，有望为肺纤维化以及其他涉及微生物–免疫互作失衡的慢性疾病提供新型治疗策略。
研究团队与支持
本研究由中山大学附属第一医院硕士研究生邱鼎、胸外科副主任医师张水深、麻醉科副主任医师黄婵燕为共同第一作者。中山大学附属第一医院精准医学研究院唐策研究员为通讯作者，深圳市儿童医院董少伟和广州中医药大学王帅为共同通讯作者。研究获得国家自然科学基金、中山大学附属第一医院精准医学研究院平台支持，并得到国际学者——东京大学岩仓洋一郎名誉教授、角田茂副教授以及东京药科大学安达祯之教授等的大力协助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.007