学术动态
张政/鞠斌/薛婧/鄢仁鸿/谭文杰等合作鉴定出抗猴痘病毒的人源单克隆抗体
作者：张政 来源自：中国免疫学会 点击数：596 发布时间：2025-11-21
近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心张政教授、鞠斌特聘研究员、中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员、南方科技大学医学院鄢仁鸿副教授、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员等团队合作在抗猴痘病毒单克隆抗体方面取得进展。相关研究成果以“Structurally conserved human anti-A35 antibodies protect mice and macaques from mpox virus infection”为题，在线发表于《Cell》杂志。
猴痘（mpox）疫情波及全球，严重威胁了公共卫生安全，世界卫生组织两度宣布其为国际关注的突发公共卫生事件。猴痘病毒包膜粒子（EV）上表达的A35蛋白对于病毒在宿主内细胞间传播至关重要，有潜力成为抗病毒药物的有效靶标。已有研究进展表明，靶向猴痘病毒A35或痘苗病毒同源蛋白A33的抗体可以不同程度地保护小鼠抵抗痘病毒感染。随着抗猴痘病毒单克隆抗体研究的不断深入，抗体在非人灵长类动物模型中的保护效果仍缺乏相关数据，抗体识别抗原的分子间作用机制同样有待进一步阐明。
本研究鉴定的两株人源单克隆抗体（mAb 975和mAb 981）可交叉识别痘苗病毒A33和猴痘病毒A35蛋白。在CAST/EiJ小鼠感染模型中，单独使用mAb 975或mAb 981抗体对猴痘病毒感染具有显著的保护作用，包括降低小鼠血浆和各组织中病毒载量、以及缓解小鼠脾脏病理损伤等。在恒河猴感染模型中，mAb 975和mAb 981抗体同样显示出保护效果，包括降低恒河猴血浆、咽拭子、肛拭子和各组织中病毒载量，特别是能显著抑制恒河猴皮损出痘情况等。本研究通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术解析了mAb 975-A35复合物和mAb 981-A35复合物的高分辨率结构，揭示了两株抗体识别猴痘病毒的分子机制。通过与一株已报道的鼠源抗体复合物（A27D7-A33）结构比较，本研究进一步总结了不同种属来源的单克隆抗体结合猴痘A35二聚体或痘苗A33二聚体结构的保守特征：抗体可以通过重链CDR3区域的正电氨基酸与抗原二聚体中间部位的负电氨基酸形成稳定的静电相互作用，插入抗原二聚体中部的groove-like结构；抗体多个CDR区域的疏水氨基酸也可与抗原二聚体的疏水平台及groove内的疏水区域共同协助稳定抗体-抗原复合物。该研究证实了两株抗猴痘病毒人源单克隆抗体能够一定程度上保护小鼠和恒河猴抵抗猴痘病毒感染，为抗体药物的研发提供了候选；抗体与猴痘A35二聚体的结合模型阐明了分子作用机制，也为下一代疫苗的设计提供了重要的参考。
深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心张政教授、鞠斌特聘研究员、中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员、南方科技大学医学院鄢仁鸿副教授、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员为本文共同通讯作者，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心特聘研究员鞠斌、专职科研人员刘聪聪、中国医学科学院医学实验动物研究所张京京、清华大学博士生李雅宁（已毕业）、南方科技大学博士生杨浩楠、深圳市第三人民医院副研究员周兵、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员黄保英为本文共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00919-5
张政研究团队简介
张政课题组（Zhang Lab）致力于Infection & Immunity & Intervention（I3）研究，长期聚焦“重大传染病免疫保护机制及治愈新策略”，秉持“科学服务于人类健康”的理念，建立了“卓越、创新、合作、共赢”的团队文化。课题组先后自主培养出国家杰青/优青获得者3人次、广东省/深圳市杰青/优青获得者2人次、中国免疫学会/广东省免疫学会青年学者奖5人次。课题组骨干成员先后获得国家创新争先奖状、国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家、药明康德生命化学研究学者奖；主持国家传染病重大专项、国家科技部重点研发计划项目/课题/子课题多项；先后获国家科技进步二等奖、广东省科技进步特等奖、中华医学科技一/二奖等；曾任/现任中国免疫学会感染免疫分会、中国研究型医院学会肝病学分会、广东省免疫学会副主任委员/常委/委员；多名骨干入选科睿唯安和爱思唯尔中国高被引学者（生物学）及全球2%顶尖科学家排行榜；在Nature, Cell, Nat Med, JAMA等发表论文160多篇；获国内外专利/软件著作权20余项。
研究方向
聚焦重大（乙肝病毒HBV、结核菌等）和新发/突发（冠状病毒SARS-CoV-2，猴痘病毒等）传染病，重点解决下述科学问题：（1）重要病原体感染器官的组织区域微环境特征及单细胞技术开发；（2）病原与宿主互作分子机制及干预新靶点发现；（3）抗体作用机制及抗体药物研发；（4）表位特异性TCR功能鉴定及疫苗研发。
已建关键技术及平台
课题组已建立完整的单克隆抗体研发技术、高通量免疫组库筛选鉴定技术、单细胞多组学整合分析技术、高维度流式细胞分析分选技术、感染性动物模型等技术。所在单位建有生物安全III级实验室、临床数据库和标本库、临床I期实验室等资源平台；拥有CyTOF、Image-CyTOF、BD FACSymphony™S6 高参数细胞分选仪、10X Genomics、Beacon和Lighting单细胞光导系统、Beacore-8K生物大分子相互作用仪、蛋白纯化系统AKTA、MSD、Nanopore等大型仪器设备。
主要科学发现
课题组深入阐明了重大新发传染病免疫损伤和免疫保护机制；率先鉴定出抗新冠病毒和猴痘病毒精英抗体；系统绘制出人体各器官单细胞多组学图谱，创建寻找病毒感染细胞的Viral-Track分析方法，发现RIPK1是重症新冠药物研发的新靶点；系统阐明了艾滋病和乙型肝炎T细胞耗竭介导的慢性化机制及炎症介导的重症化机制。课题组提出“靶向不同表位的中和抗体鸡尾酒疗法”及“血浆总抗体是最佳早期诊断抗体”的科学论断，并据此联合研发出“中国首款新冠肺炎治疗性抗体药物”及“全球首个双抗原夹心法总抗体检测试剂盒”，获中国医药生物技术十大进展等；还提出“整合中和抗体及病毒特异性T细胞”的功能性治愈新策略。相关成果得到了广泛的社会认同，被多次写进相关指南，在国内多家医院推广应用。
猴痘（mpox）疫情波及全球，严重威胁了公共卫生安全，世界卫生组织两度宣布其为国际关注的突发公共卫生事件。猴痘病毒包膜粒子（EV）上表达的A35蛋白对于病毒在宿主内细胞间传播至关重要，有潜力成为抗病毒药物的有效靶标。已有研究进展表明，靶向猴痘病毒A35或痘苗病毒同源蛋白A33的抗体可以不同程度地保护小鼠抵抗痘病毒感染。随着抗猴痘病毒单克隆抗体研究的不断深入，抗体在非人灵长类动物模型中的保护效果仍缺乏相关数据，抗体识别抗原的分子间作用机制同样有待进一步阐明。
本研究鉴定的两株人源单克隆抗体（mAb 975和mAb 981）可交叉识别痘苗病毒A33和猴痘病毒A35蛋白。在CAST/EiJ小鼠感染模型中，单独使用mAb 975或mAb 981抗体对猴痘病毒感染具有显著的保护作用，包括降低小鼠血浆和各组织中病毒载量、以及缓解小鼠脾脏病理损伤等。在恒河猴感染模型中，mAb 975和mAb 981抗体同样显示出保护效果，包括降低恒河猴血浆、咽拭子、肛拭子和各组织中病毒载量，特别是能显著抑制恒河猴皮损出痘情况等。本研究通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术解析了mAb 975-A35复合物和mAb 981-A35复合物的高分辨率结构，揭示了两株抗体识别猴痘病毒的分子机制。通过与一株已报道的鼠源抗体复合物（A27D7-A33）结构比较，本研究进一步总结了不同种属来源的单克隆抗体结合猴痘A35二聚体或痘苗A33二聚体结构的保守特征：抗体可以通过重链CDR3区域的正电氨基酸与抗原二聚体中间部位的负电氨基酸形成稳定的静电相互作用，插入抗原二聚体中部的groove-like结构；抗体多个CDR区域的疏水氨基酸也可与抗原二聚体的疏水平台及groove内的疏水区域共同协助稳定抗体-抗原复合物。该研究证实了两株抗猴痘病毒人源单克隆抗体能够一定程度上保护小鼠和恒河猴抵抗猴痘病毒感染，为抗体药物的研发提供了候选；抗体与猴痘A35二聚体的结合模型阐明了分子作用机制，也为下一代疫苗的设计提供了重要的参考。
深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心张政教授、鞠斌特聘研究员、中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员、南方科技大学医学院鄢仁鸿副教授、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员为本文共同通讯作者，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心特聘研究员鞠斌、专职科研人员刘聪聪、中国医学科学院医学实验动物研究所张京京、清华大学博士生李雅宁（已毕业）、南方科技大学博士生杨浩楠、深圳市第三人民医院副研究员周兵、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员黄保英为本文共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00919-5
张政研究团队简介
张政课题组（Zhang Lab）致力于Infection & Immunity & Intervention（I3）研究，长期聚焦“重大传染病免疫保护机制及治愈新策略”，秉持“科学服务于人类健康”的理念，建立了“卓越、创新、合作、共赢”的团队文化。课题组先后自主培养出国家杰青/优青获得者3人次、广东省/深圳市杰青/优青获得者2人次、中国免疫学会/广东省免疫学会青年学者奖5人次。课题组骨干成员先后获得国家创新争先奖状、国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家、药明康德生命化学研究学者奖；主持国家传染病重大专项、国家科技部重点研发计划项目/课题/子课题多项；先后获国家科技进步二等奖、广东省科技进步特等奖、中华医学科技一/二奖等；曾任/现任中国免疫学会感染免疫分会、中国研究型医院学会肝病学分会、广东省免疫学会副主任委员/常委/委员；多名骨干入选科睿唯安和爱思唯尔中国高被引学者（生物学）及全球2%顶尖科学家排行榜；在Nature, Cell, Nat Med, JAMA等发表论文160多篇；获国内外专利/软件著作权20余项。
研究方向
聚焦重大（乙肝病毒HBV、结核菌等）和新发/突发（冠状病毒SARS-CoV-2，猴痘病毒等）传染病，重点解决下述科学问题：（1）重要病原体感染器官的组织区域微环境特征及单细胞技术开发；（2）病原与宿主互作分子机制及干预新靶点发现；（3）抗体作用机制及抗体药物研发；（4）表位特异性TCR功能鉴定及疫苗研发。
已建关键技术及平台
课题组已建立完整的单克隆抗体研发技术、高通量免疫组库筛选鉴定技术、单细胞多组学整合分析技术、高维度流式细胞分析分选技术、感染性动物模型等技术。所在单位建有生物安全III级实验室、临床数据库和标本库、临床I期实验室等资源平台；拥有CyTOF、Image-CyTOF、BD FACSymphony™S6 高参数细胞分选仪、10X Genomics、Beacon和Lighting单细胞光导系统、Beacore-8K生物大分子相互作用仪、蛋白纯化系统AKTA、MSD、Nanopore等大型仪器设备。
主要科学发现
课题组深入阐明了重大新发传染病免疫损伤和免疫保护机制；率先鉴定出抗新冠病毒和猴痘病毒精英抗体；系统绘制出人体各器官单细胞多组学图谱，创建寻找病毒感染细胞的Viral-Track分析方法，发现RIPK1是重症新冠药物研发的新靶点；系统阐明了艾滋病和乙型肝炎T细胞耗竭介导的慢性化机制及炎症介导的重症化机制。课题组提出“靶向不同表位的中和抗体鸡尾酒疗法”及“血浆总抗体是最佳早期诊断抗体”的科学论断，并据此联合研发出“中国首款新冠肺炎治疗性抗体药物”及“全球首个双抗原夹心法总抗体检测试剂盒”，获中国医药生物技术十大进展等；还提出“整合中和抗体及病毒特异性T细胞”的功能性治愈新策略。相关成果得到了广泛的社会认同，被多次写进相关指南，在国内多家医院推广应用。