学术动态
魏文胜团队与韩为东团队合作开发基于“糖盾护体”策略的新型通用型细胞疗法
作者：魏文胜 来源自：中国免疫学会 点击数：46 发布时间：2025-11-26
2025年8月21日，北京大学魏文胜团队、中国人民解放军总医院韩为东团队联合博雅辑因公司在《Cell》杂志发表题为“Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy”的研究论文。该研究通过全基因组功能筛选鉴定出可重塑T细胞糖基化修饰的关键基因SPPL3，提出了创新性的“糖盾护体（glycan shielding）”策略，为构建新一代通用型CAR-T细胞提供了坚实的理论基础与技术路径。
自体CAR-T虽然在血液肿瘤治疗中疗效显著，但高度个体化的生产流程导致制备周期长、成本高，且重症患者往往难以获得高质量的T细胞。因此，利用健康供体细胞构建“现货型”通用CAR-T已成为重要方向。然而，异体T细胞在输注后面临GvHD风险和宿主免疫快速清除两大瓶颈，严重限制其持久性与疗效。
为破解这一难题，研究团队利用全基因组CRISPR筛选系统性寻找增强异体T细胞免疫耐受性的关键调控因子。结果显示，敲除SPPL3可显著增强T细胞表面糖链修饰，形成类似“糖盾”的保护层。这种“糖盾”通过遮蔽HLA分子、降低NK细胞活化配体暴露、抑制Fas/FasL介导的细胞凋亡，从多个维度减少宿主免疫攻击，同时不削弱CAR-T的抗肿瘤活性。
基于这一发现，团队开展了研究者发起的临床试验（IIT）以评估该策略的临床可行性。早期试验中为避免GvHD，研究人员采用TCR与SPPL3双敲除策略，但细胞在体内持久性有限，提示保留内源性TCR对于长期存活至关重要。在后续试验中，研究团队调整策略，仅敲除SPPL3并保留TCR。临床结果显示，这类CAR-T细胞可在体内持续超过6个月，未观察到典型的GvHD或严重免疫相关不良事件，部分患者获得了持久的临床缓解。这些发现证实了“SPPL3敲除+TCR保留”是提升异体CAR-T持久性与安全性的有效路径。
综上，该研究从机制解析到临床验证系统性地展示了“糖盾护体”策略的可行性，为构建保留TCR的通用型CAR-T疗法提供了全新的设计原则。由于其作用于糖基化这一基础调控层面，该策略未来亦有望拓展至γδ T细胞、NK细胞、iPSC衍生免疫细胞等多类可规模化制备的“现货型”细胞疗法，推动通用型细胞治疗更快迈向临床。
本研究的通讯作者为北京大学魏文胜教授、中国人民解放军总医院韩为东教授以及博雅辑因的袁鹏飞博士。共同第一作者为武泽光博士、施锦红、拉毛切忠博士、邱圆圆、杨金鑫、刘洋副主任医师和梁霏霏博士。研究获得了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、重大慢性非传染性疾病科技专项、中国医学科学院医学与健康科技创新基金、中国医学科学院人才计划、北大-清华生命科学联合中心以及昌平实验室等项目资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425009109
自体CAR-T虽然在血液肿瘤治疗中疗效显著，但高度个体化的生产流程导致制备周期长、成本高，且重症患者往往难以获得高质量的T细胞。因此，利用健康供体细胞构建“现货型”通用CAR-T已成为重要方向。然而，异体T细胞在输注后面临GvHD风险和宿主免疫快速清除两大瓶颈，严重限制其持久性与疗效。
为破解这一难题，研究团队利用全基因组CRISPR筛选系统性寻找增强异体T细胞免疫耐受性的关键调控因子。结果显示，敲除SPPL3可显著增强T细胞表面糖链修饰，形成类似“糖盾”的保护层。这种“糖盾”通过遮蔽HLA分子、降低NK细胞活化配体暴露、抑制Fas/FasL介导的细胞凋亡，从多个维度减少宿主免疫攻击，同时不削弱CAR-T的抗肿瘤活性。
基于这一发现，团队开展了研究者发起的临床试验（IIT）以评估该策略的临床可行性。早期试验中为避免GvHD，研究人员采用TCR与SPPL3双敲除策略，但细胞在体内持久性有限，提示保留内源性TCR对于长期存活至关重要。在后续试验中，研究团队调整策略，仅敲除SPPL3并保留TCR。临床结果显示，这类CAR-T细胞可在体内持续超过6个月，未观察到典型的GvHD或严重免疫相关不良事件，部分患者获得了持久的临床缓解。这些发现证实了“SPPL3敲除+TCR保留”是提升异体CAR-T持久性与安全性的有效路径。
综上，该研究从机制解析到临床验证系统性地展示了“糖盾护体”策略的可行性，为构建保留TCR的通用型CAR-T疗法提供了全新的设计原则。由于其作用于糖基化这一基础调控层面，该策略未来亦有望拓展至γδ T细胞、NK细胞、iPSC衍生免疫细胞等多类可规模化制备的“现货型”细胞疗法，推动通用型细胞治疗更快迈向临床。
本研究的通讯作者为北京大学魏文胜教授、中国人民解放军总医院韩为东教授以及博雅辑因的袁鹏飞博士。共同第一作者为武泽光博士、施锦红、拉毛切忠博士、邱圆圆、杨金鑫、刘洋副主任医师和梁霏霏博士。研究获得了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、重大慢性非传染性疾病科技专项、中国医学科学院医学与健康科技创新基金、中国医学科学院人才计划、北大-清华生命科学联合中心以及昌平实验室等项目资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425009109