学术动态
钱友存团队《Nat Immunol》揭示天然“诱饵受体”治疗炎症性肠病新机制
作者：李琦 来源自：中国免疫学会 点击数：91 发布时间：2026-03-10
2026年1月6日，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究组在《Nature Immunology》上发表题为“The IL17REL gene encodes a decoy receptor of IL-17 family cytokines to control gut inflammation”的研究论文。该研究揭示了人源 IL-17 受体家族新成员 IL-17REL 在炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）中的重要保护作用，并明确了其在 IBD 易感性中的关键功能。
炎症性肠病是一类发生于肠道的慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's disease, CD）与溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）。IBD持续上升的发病率，已使其逐渐成为人类健康的严重威胁。流行病学与遗传学研究表明，遗传易感性与多种环境因素的协同作用是IBD发生发展的重要基础。为系统解析遗传因素在IBD中的作用，在以往研究中基于全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS）及外显子测序技术，已鉴定出超过240个与IBD相关的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）位点。然而，绝大多数IBD相关遗传位点的功能尚不清楚，这些变异是否直接参与IBD的病理过程及其具体分子机制仍有待进一步系统研究。
本研究中的IL17REL是一个由人类基因组计划发现的IL-17受体家族新基因，经预测其编码蛋白与IL-17RE相似，但其蛋白是否存在尚不得而知。研究团队通过对IBD患者组织样本进行系统分析，结合RNA原位杂交和免疫组织化学等手段，首次证实IL17REL可在巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞中被诱导表达，并进一步明确了转化生长因子β（TGFβ）在其诱导表达中的关键作用。进一步对IL-17REL的作用机制研究发现，虽然其缺乏经典信号肽序列，但仍可依赖于ATP-P2RX7-GSDMD通路释放至胞外，通过浓度依赖的方式竞争性结合IL-17RA所识别的多种IL-17配体成员，包括IL-17A、IL-17C和IL-17F，从而显著抑制IL-17信号下游炎症因子基因的表达。在体内实验中， IL17REL则表现为其基因敲入小鼠可显著缓解TNBS诱导的小鼠结肠炎病理表现。
基于前人GWAS研究已发现IL17REL存在两个与IBD显著相关的单核苷酸多态性（SNP）突变位点，研究人员在体外实验中发现，突变型IL-17REL蛋白显著丧失了与IL-17A、IL-17C和IL-17F的结合能力，并失去了对IL-17信号通路的拮抗作用。而在体内模型中，研究人员也明确携带突变型IL17REL基因的敲入小鼠（hIL17RELG70R/L333P-KI）完全丧失了野生型IL-17REL在TNBS诱导性结肠炎中的保护效应。在此基础上，研究团队进一步评估了IL-17REL重组蛋白的治疗潜力。结果显示，系统性给药野生型IL-17REL蛋白能够显著改善TNBS诱导的小鼠结肠炎，而突变型IL-17REL蛋白则不具备治疗效果。
图：野生型而非突变型IL-17REL蛋白通过竞争性结合IL-17配体成员并抑制下游基因表达以实现治疗炎症性肠病效果
研究团队长期从事IL-17家族细胞因子及其受体的研究，取得一系列研究成果（Nat. Immunol. 2011; Nat. Med. 2012; Immunity 2014, 2015, 2019）。本研究首次鉴定并系统阐明了IL-17家族的诱饵受体IL-17REL，解析了其表达调控机制及生物学功能，并明确其功能性突变是IBD的重要遗传致病因素之一。这一发现不仅为深入理解IBD的发病机制提供了新的理论框架，也为开发靶向IL-17信号通路的创新治疗策略提供了全新的潜在靶点。
中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究员及杨涛副研究员为该论文的共同通讯作者，博士后李琦为论文第一作者。该工作得到了同济大学附属第十人民医院刘占举教授，中国科学院分子细胞科学卓越中心宋昕阳研究员等的宝贵支持。该研究得到国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划等项目支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02368-4
炎症性肠病是一类发生于肠道的慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's disease, CD）与溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）。IBD持续上升的发病率，已使其逐渐成为人类健康的严重威胁。流行病学与遗传学研究表明，遗传易感性与多种环境因素的协同作用是IBD发生发展的重要基础。为系统解析遗传因素在IBD中的作用，在以往研究中基于全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS）及外显子测序技术，已鉴定出超过240个与IBD相关的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）位点。然而，绝大多数IBD相关遗传位点的功能尚不清楚，这些变异是否直接参与IBD的病理过程及其具体分子机制仍有待进一步系统研究。
本研究中的IL17REL是一个由人类基因组计划发现的IL-17受体家族新基因，经预测其编码蛋白与IL-17RE相似，但其蛋白是否存在尚不得而知。研究团队通过对IBD患者组织样本进行系统分析，结合RNA原位杂交和免疫组织化学等手段，首次证实IL17REL可在巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞中被诱导表达，并进一步明确了转化生长因子β（TGFβ）在其诱导表达中的关键作用。进一步对IL-17REL的作用机制研究发现，虽然其缺乏经典信号肽序列，但仍可依赖于ATP-P2RX7-GSDMD通路释放至胞外，通过浓度依赖的方式竞争性结合IL-17RA所识别的多种IL-17配体成员，包括IL-17A、IL-17C和IL-17F，从而显著抑制IL-17信号下游炎症因子基因的表达。在体内实验中， IL17REL则表现为其基因敲入小鼠可显著缓解TNBS诱导的小鼠结肠炎病理表现。
基于前人GWAS研究已发现IL17REL存在两个与IBD显著相关的单核苷酸多态性（SNP）突变位点，研究人员在体外实验中发现，突变型IL-17REL蛋白显著丧失了与IL-17A、IL-17C和IL-17F的结合能力，并失去了对IL-17信号通路的拮抗作用。而在体内模型中，研究人员也明确携带突变型IL17REL基因的敲入小鼠（hIL17RELG70R/L333P-KI）完全丧失了野生型IL-17REL在TNBS诱导性结肠炎中的保护效应。在此基础上，研究团队进一步评估了IL-17REL重组蛋白的治疗潜力。结果显示，系统性给药野生型IL-17REL蛋白能够显著改善TNBS诱导的小鼠结肠炎，而突变型IL-17REL蛋白则不具备治疗效果。
图：野生型而非突变型IL-17REL蛋白通过竞争性结合IL-17配体成员并抑制下游基因表达以实现治疗炎症性肠病效果
研究团队长期从事IL-17家族细胞因子及其受体的研究，取得一系列研究成果（Nat. Immunol. 2011; Nat. Med. 2012; Immunity 2014, 2015, 2019）。本研究首次鉴定并系统阐明了IL-17家族的诱饵受体IL-17REL，解析了其表达调控机制及生物学功能，并明确其功能性突变是IBD的重要遗传致病因素之一。这一发现不仅为深入理解IBD的发病机制提供了新的理论框架，也为开发靶向IL-17信号通路的创新治疗策略提供了全新的潜在靶点。
中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究员及杨涛副研究员为该论文的共同通讯作者，博士后李琦为论文第一作者。该工作得到了同济大学附属第十人民医院刘占举教授，中国科学院分子细胞科学卓越中心宋昕阳研究员等的宝贵支持。该研究得到国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划等项目支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02368-4
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