学术动态
张连军团队《Sci Immunol》封面文章揭示柠康酸维持CD8 T细胞干性与抗肿瘤免疫的新机制
作者：张连军 来源自：中国免疫学会 点击数：191 发布时间：2026-05-20
2026年5月1日，中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员团队在《Science Immunology》上发表题为“Citraconate preserves T cell stemness and antitumor immunity”的研究论文，并被选为封面论文。该研究首次发现，衣康酸家族成员柠康酸与已报道抑制T细胞功能的衣康酸“同源不同命”——柠康酸抑制铁死亡并维持CD8+ T细胞干性与线粒体完整性，为提升免疫治疗效果提供了全新代谢干预靶点与策略。
衣康酸的免疫调节作用备受关注。此前研究报道，髓源抑制细胞（MDSC）来源的衣康酸可被CD8+ T细胞摄取并抑制其增殖功能。然而，同为衣康酸家族成员的柠康酸对T细胞的作用未知。本研究首次揭示：柠康酸与衣康酸在T细胞中扮演截然相反的角色。通过模拟肿瘤微环境（低氧1%、低葡萄糖0.5 mM）及慢性抗原刺激诱导T细胞耗竭模型，结合人/鼠肿瘤组织多组学及质谱分析，研究团队发现：柠康酸在低氧环境、肿瘤组织及耗竭样T细胞中含量显著降低，而衣康酸水平明显升高。这一“代谢反差”提示，柠康酸可能具有独特的T细胞功能保护作用。功能实验证实，柠康酸处理可显著增强CD8+ T细胞的干性特征、效应功能和持久存活能力；而柠康酸作为天然代谢物，具有良好的安全性和成药潜力，能够为冷肿瘤的免疫治疗提供“代谢增敏”的新策略。
机制研究发现，柠康酸能够改善耗竭T细胞的线粒体形态及功能，提高氧化磷酸化（OXPHOS）水平，同时显著减少花生四烯酸的脂质过氧化（铁死亡的关键生化事件）。这一发现将T细胞耗竭与铁死亡两个重要生物学过程直接关联，为理解T细胞功能丧失提供了全新视角。研究进一步揭示，柠康酸通过钙离子/NFAT信号通路下调PDE1A表达，从而维持耗竭T细胞内的cAMP水平及PKA-CREB信号通路活性，最终负向调控ALOX5的转录。ALOX5是催化花生四烯酸生成促炎脂质介质及脂质过氧化的关键酶。抑制ALOX5可有效降低铁死亡，帮助T细胞维持干性特征和长期效应功能。
本研究具有显著的临床转化潜能。灌胃或瘤内注射柠康酸，可协同增强PD-L1抗体治疗介导的T细胞的抗肿瘤作用，显著延长小鼠生存周期。在细胞治疗方面，经柠康酸预处理的CAR-T细胞在体内表现出更强的功能持久性和抗肿瘤能力，提示柠康酸处理可作为提升CAR-T细胞质量的潜在工艺改进策略。此外，研究团队验证了ALOX5作为直接干预靶点的可行性——在CD8+ T细胞中特异敲除或药理学抑制ALOX5，同样能够显著增强T细胞的抗肿瘤能力。最后，在生物标志方面，TCGA数据库分析显示，ALOX5和PDE1A在多种肿瘤类型中的表达与T细胞耗竭相关指标呈正相关；在接受ICB治疗的肺癌患者样本中，这两个分子的高表达与治疗响应不佳及不良预后显著相关，提示ALOX5和PDE1A可作为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物，用于患者分层和个性化治疗决策。
综上所述，本研究首次发现衣康酸家族成员柠康酸与衣康酸在T细胞中“同源不同命”的功能反差，阐明了PDE1A-cAMP-ALOX5调控T细胞铁死亡与干性维持的新机制，并建立了“代谢物干预（柠康酸）——靶点抑制（ALOX5）——疗效预测（ALOX5/PDE1A）”的完整链条，为克服T细胞耗竭并提升肿瘤免疫治疗效果提供了全新的代谢调控策略。
苏州系统医学研究所张连军研究员、苏州大学附属第二医院（核工业总医院）副院长张力元教授、瑞士洛桑大学Ping-Chih Ho教授和苏州市立医院国风主任为该论文的共同通讯作者。系统所李文辉副研究员、葛敏敏助理研究员、北京协和医学院博士研究生罗子怡和倪敏菊为该论文的共同第一作者。该研究得到国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz0348
衣康酸的免疫调节作用备受关注。此前研究报道，髓源抑制细胞（MDSC）来源的衣康酸可被CD8+ T细胞摄取并抑制其增殖功能。然而，同为衣康酸家族成员的柠康酸对T细胞的作用未知。本研究首次揭示：柠康酸与衣康酸在T细胞中扮演截然相反的角色。通过模拟肿瘤微环境（低氧1%、低葡萄糖0.5 mM）及慢性抗原刺激诱导T细胞耗竭模型，结合人/鼠肿瘤组织多组学及质谱分析，研究团队发现：柠康酸在低氧环境、肿瘤组织及耗竭样T细胞中含量显著降低，而衣康酸水平明显升高。这一“代谢反差”提示，柠康酸可能具有独特的T细胞功能保护作用。功能实验证实，柠康酸处理可显著增强CD8+ T细胞的干性特征、效应功能和持久存活能力；而柠康酸作为天然代谢物，具有良好的安全性和成药潜力，能够为冷肿瘤的免疫治疗提供“代谢增敏”的新策略。
机制研究发现，柠康酸能够改善耗竭T细胞的线粒体形态及功能，提高氧化磷酸化（OXPHOS）水平，同时显著减少花生四烯酸的脂质过氧化（铁死亡的关键生化事件）。这一发现将T细胞耗竭与铁死亡两个重要生物学过程直接关联，为理解T细胞功能丧失提供了全新视角。研究进一步揭示，柠康酸通过钙离子/NFAT信号通路下调PDE1A表达，从而维持耗竭T细胞内的cAMP水平及PKA-CREB信号通路活性，最终负向调控ALOX5的转录。ALOX5是催化花生四烯酸生成促炎脂质介质及脂质过氧化的关键酶。抑制ALOX5可有效降低铁死亡，帮助T细胞维持干性特征和长期效应功能。
本研究具有显著的临床转化潜能。灌胃或瘤内注射柠康酸，可协同增强PD-L1抗体治疗介导的T细胞的抗肿瘤作用，显著延长小鼠生存周期。在细胞治疗方面，经柠康酸预处理的CAR-T细胞在体内表现出更强的功能持久性和抗肿瘤能力，提示柠康酸处理可作为提升CAR-T细胞质量的潜在工艺改进策略。此外，研究团队验证了ALOX5作为直接干预靶点的可行性——在CD8+ T细胞中特异敲除或药理学抑制ALOX5，同样能够显著增强T细胞的抗肿瘤能力。最后，在生物标志方面，TCGA数据库分析显示，ALOX5和PDE1A在多种肿瘤类型中的表达与T细胞耗竭相关指标呈正相关；在接受ICB治疗的肺癌患者样本中，这两个分子的高表达与治疗响应不佳及不良预后显著相关，提示ALOX5和PDE1A可作为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物，用于患者分层和个性化治疗决策。
综上所述，本研究首次发现衣康酸家族成员柠康酸与衣康酸在T细胞中“同源不同命”的功能反差，阐明了PDE1A-cAMP-ALOX5调控T细胞铁死亡与干性维持的新机制，并建立了“代谢物干预（柠康酸）——靶点抑制（ALOX5）——疗效预测（ALOX5/PDE1A）”的完整链条，为克服T细胞耗竭并提升肿瘤免疫治疗效果提供了全新的代谢调控策略。
苏州系统医学研究所张连军研究员、苏州大学附属第二医院（核工业总医院）副院长张力元教授、瑞士洛桑大学Ping-Chih Ho教授和苏州市立医院国风主任为该论文的共同通讯作者。系统所李文辉副研究员、葛敏敏助理研究员、北京协和医学院博士研究生罗子怡和倪敏菊为该论文的共同第一作者。该研究得到国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz0348