科普天地
守护与风险：cGAS-STING通路的双重角色
作者：柴莉、贾木天 来源自：中国免疫学会 点击数：1797 发布时间：2026-06-01
固有免疫系统是生物在长期进化中形成的、与生俱来的免疫防御体系，是宿主抵御病原体入侵的第一道防线。其中，cGAS-STING通路作为一种精准高效的“分子警报器”，能够迅速识别细胞内的异常DNA并启动免疫应答，在抗病毒感染中起关键作用。然而，该通路需要受到严格调控，以保证其正常激活清除病毒的同时，避免其过度激活造成的宿主损伤。本文将探讨cGAS-STING通路的双重性，解释其异常激活“误响”的原因，以及这一微妙免疫平衡对人体健康的意义。
抗病毒免疫的核心通路
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种细胞质DNA感受器，可以检测细胞质中的外源DNA（如病毒或细菌DNA）或内源性异常DNA。cGAS以不依赖DNA序列的方式结合这些异常DNA，进而发生构象变化并活化，催化ATP和GTP合成环状二核苷酸第二信使cGAMP。cGAMP随后激活干扰素基因刺激因子（STING），触发下游信号级联反应，最终诱导I型干扰素（IFN）和多种炎性因子的产生。当病毒侵入细胞并释放其DNA后，cGAS可迅速识别这些“异己”成分，拉响“警报”，启动抗病毒免疫反应，从而抑制病毒复制并清除感染。因此，cGAS-STING通路被视为天生的“抗病毒卫士”，是抵御感染的关键防线之一。固有免疫的平衡对疾病转归至关重要：反应不足无法有效清除病毒，反应过强则可能引发细胞因子风暴，伤及自身。因此，cGAS-STING通路的启动和活化都需受到精准且严格的调控。
内源性DNA触发的异常激活
在某些情况下，cGAS-STING通路会发生“误响”，在没有病原体感染时异常激活，这种异常活化通常由细胞异常的内源性DNA引发。例如，细胞损伤或代谢压力可能导致DNA复制应激、基因组不稳定或氧化损伤，致使细胞核或线粒体DNA泄漏至细胞质。线粒体是细胞能量产生和代谢调控的关键细胞器，其损伤会导致其功能障碍和膜完整性破坏，致使其内部的mtDNA泄漏到细胞质中。此外，自噬作为清除胞内异常成分（包括冗余DNA）的“清洁系统”，若功能缺陷（如ATG家族基因突变），将导致胞质DNA积累。而TREX1作为胞质中的主要核酸外切酶，其功能缺失也会削弱对异常游离DNA的清除能力。这些内源性DNA的累积会被cGAS持续识别，导致该通路在无感染情况下被激活，引发持续的慢性炎症或自身免疫反应。
cGAS-STING通路与临床疾病
cGAS-STING通路的异常激活与多种疾病密切相关，包括自身免疫性疾病、神经退行性疾病、衰老及相关疾病，以及癌症等。例如，婴儿期发病的STING相关血管病变（SAVI）是一种由STING基因功能获得性突变引起的自身炎症性疾病；TREX1基因突变可导致以I型干扰素升高为特征的自身免疫性疾病Aicardi-Goutières综合征（AGS）；系统性红斑狼疮（SLE）患者体内常存在抗自身DNA的抗体，其血清中cGAMP水平也显著升高；cGAS-STING通路过度激活也可能参与类风湿关节炎（RA）的发病进程。在帕金森病、阿尔茨海默病等患者的神经细胞以及衰老细胞中，均观察到cGAS-STING通路的激活现象，提示其在神经炎症与衰老相关病变中扮演关键角色。在癌症中，该通路的作用更为复杂：一方面，它能识别肿瘤细胞的异常DNA，激活抗肿瘤免疫；另一方面，肿瘤微环境中的持续活化可能诱导免疫耐受与抑制，反而帮助肿瘤逃避免疫监视。综上，cGAS-STING通路的异常激活是多种疾病发生与发展的重要机制，因此它成为一个颇具潜力的治疗靶点。通过开发靶向cGAS或STING的抑制剂，有望调控其过度激活，从而为相关疾病的治疗提供新思路。
靶向调控的策略与挑战
当前，靶向cGAS-STING通路的药物研发虽进展迅速，但仍面临临床疗效与安全性之间的核心矛盾。在自身免疫性疾病领域，早期的小分子工具化合物RU.521（cGAS抑制剂）和H-151（STING抑制剂）等，已在动物模型中证实了抑制该通路活化可减轻炎症反应，为后续药物开发奠定了基础。新一代cGAS口服抑制剂（VENT-03等）已步入临床试验阶段，为系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病提供了新的治疗希望。在肿瘤免疫治疗领域，第一代STING激动剂（如ADU-S100）因需瘤内注射且临床疗效有限，研发已遭遇瓶颈；目前研发重心已转向第二代非核苷酸类小分子激动剂（如MSA-2衍生物）及抗体偶联药物（ADC），旨在实现全身给药并精准激活肿瘤局部免疫反应。然而，如何平衡免疫激活与全身性炎症风险，仍是该类药物临床转化面临的关键难题。
cGAS-STING通路如同一把“双刃剑”，既是守护健康的“抗病毒卫士”，也可能成为自身免疫性疾病、神经退行性疾病、衰老或癌症等疾病的“幕后推手”。深入研究其激活与调控机制，不仅可揭示免疫系统识别异己的分子机制，也可为多种疾病的治疗提供新思路。因此，如何精确调控其活性，以最大化“守护”价值并最小化“风险”代价，仍是未来研究与治疗的核心挑战。
抗病毒免疫的核心通路
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种细胞质DNA感受器，可以检测细胞质中的外源DNA（如病毒或细菌DNA）或内源性异常DNA。cGAS以不依赖DNA序列的方式结合这些异常DNA，进而发生构象变化并活化，催化ATP和GTP合成环状二核苷酸第二信使cGAMP。cGAMP随后激活干扰素基因刺激因子（STING），触发下游信号级联反应，最终诱导I型干扰素（IFN）和多种炎性因子的产生。当病毒侵入细胞并释放其DNA后，cGAS可迅速识别这些“异己”成分，拉响“警报”，启动抗病毒免疫反应，从而抑制病毒复制并清除感染。因此，cGAS-STING通路被视为天生的“抗病毒卫士”，是抵御感染的关键防线之一。固有免疫的平衡对疾病转归至关重要：反应不足无法有效清除病毒，反应过强则可能引发细胞因子风暴，伤及自身。因此，cGAS-STING通路的启动和活化都需受到精准且严格的调控。
内源性DNA触发的异常激活
在某些情况下，cGAS-STING通路会发生“误响”，在没有病原体感染时异常激活，这种异常活化通常由细胞异常的内源性DNA引发。例如，细胞损伤或代谢压力可能导致DNA复制应激、基因组不稳定或氧化损伤，致使细胞核或线粒体DNA泄漏至细胞质。线粒体是细胞能量产生和代谢调控的关键细胞器，其损伤会导致其功能障碍和膜完整性破坏，致使其内部的mtDNA泄漏到细胞质中。此外，自噬作为清除胞内异常成分（包括冗余DNA）的“清洁系统”，若功能缺陷（如ATG家族基因突变），将导致胞质DNA积累。而TREX1作为胞质中的主要核酸外切酶，其功能缺失也会削弱对异常游离DNA的清除能力。这些内源性DNA的累积会被cGAS持续识别，导致该通路在无感染情况下被激活，引发持续的慢性炎症或自身免疫反应。
cGAS-STING通路与临床疾病
cGAS-STING通路的异常激活与多种疾病密切相关，包括自身免疫性疾病、神经退行性疾病、衰老及相关疾病，以及癌症等。例如，婴儿期发病的STING相关血管病变（SAVI）是一种由STING基因功能获得性突变引起的自身炎症性疾病；TREX1基因突变可导致以I型干扰素升高为特征的自身免疫性疾病Aicardi-Goutières综合征（AGS）；系统性红斑狼疮（SLE）患者体内常存在抗自身DNA的抗体，其血清中cGAMP水平也显著升高；cGAS-STING通路过度激活也可能参与类风湿关节炎（RA）的发病进程。在帕金森病、阿尔茨海默病等患者的神经细胞以及衰老细胞中，均观察到cGAS-STING通路的激活现象，提示其在神经炎症与衰老相关病变中扮演关键角色。在癌症中，该通路的作用更为复杂：一方面，它能识别肿瘤细胞的异常DNA，激活抗肿瘤免疫；另一方面，肿瘤微环境中的持续活化可能诱导免疫耐受与抑制，反而帮助肿瘤逃避免疫监视。综上，cGAS-STING通路的异常激活是多种疾病发生与发展的重要机制，因此它成为一个颇具潜力的治疗靶点。通过开发靶向cGAS或STING的抑制剂，有望调控其过度激活，从而为相关疾病的治疗提供新思路。
靶向调控的策略与挑战
当前，靶向cGAS-STING通路的药物研发虽进展迅速，但仍面临临床疗效与安全性之间的核心矛盾。在自身免疫性疾病领域，早期的小分子工具化合物RU.521（cGAS抑制剂）和H-151（STING抑制剂）等，已在动物模型中证实了抑制该通路活化可减轻炎症反应，为后续药物开发奠定了基础。新一代cGAS口服抑制剂（VENT-03等）已步入临床试验阶段，为系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病提供了新的治疗希望。在肿瘤免疫治疗领域，第一代STING激动剂（如ADU-S100）因需瘤内注射且临床疗效有限，研发已遭遇瓶颈；目前研发重心已转向第二代非核苷酸类小分子激动剂（如MSA-2衍生物）及抗体偶联药物（ADC），旨在实现全身给药并精准激活肿瘤局部免疫反应。然而，如何平衡免疫激活与全身性炎症风险，仍是该类药物临床转化面临的关键难题。
cGAS-STING通路如同一把“双刃剑”，既是守护健康的“抗病毒卫士”，也可能成为自身免疫性疾病、神经退行性疾病、衰老或癌症等疾病的“幕后推手”。深入研究其激活与调控机制，不仅可揭示免疫系统识别异己的分子机制，也可为多种疾病的治疗提供新思路。因此，如何精确调控其活性，以最大化“守护”价值并最小化“风险”代价，仍是未来研究与治疗的核心挑战。
山东大学基础医学院
柴莉、贾木天
柴莉、贾木天
上一篇：no!
下一篇：环境因素如何“点燃”狼疮？