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免疫耐受和自身免疫病
作者：林琦，翟月 来源自：中国免疫学会 点击数：189 发布时间：2026-06-12
人体的免疫系统就像一支强大的“防御军队”，它的主要任务是识别并消灭细菌、病毒等外来入侵者，保护人体免受感染和疾病的危害。但免疫系统是如何做到只攻击“敌人”，而不误伤健康细胞和组织的呢？
简单来说，免疫耐受就是免疫系统学会“不攻击自己人”的能力——它让人体的免疫细胞能够准确区分“自己”（比如心、肝、肾等自身组织）和“非己”（比如细菌、病毒等外来物）。只有做到精准识别敌我，免疫系统才能保护人体，同时不伤害自己。
一、免疫系统如何学会“认得自己”？
人体免疫系统这种非常神奇的能力源于胸腺在发育过程中的一种特殊机制，在这里，免疫系统学会了识别哪些成分是自身的，从而发展出多种功能，包括免疫防御、免疫监视以及免疫耐受。为了认识“自己”，胸腺选择是建立中枢耐受的核心机制，它确保那些可能攻击自身组织的免疫细胞在进入外周免疫系统之前就被清除掉。
人体的免疫细胞，尤其是T细胞和B细胞，表面带有特殊的“探测器”，叫做受体，用来识别各种各样的分子。但这些受体并不是提前设计好的，而是在免疫细胞发育过程中随机产生的。这就意味着，有一些免疫细胞可能会“偶然”生成能够识别人体自身分子的受体，从而误把自身组织当成敌人攻击。如果放任这些“走偏”的免疫细胞发展，它们可能会攻击体内器官，引发严重疾病。幸好，人体内有一套严密的“安检系统”，在免疫细胞成熟之前，就把这些可能“误伤自己”的细胞找出来，通过清除或者改造它们，确保其不会攻击自身组织。这就是免疫耐受的建立过程。免疫耐受主要通过两个关键阶段来形成，分别是：
1. 中枢耐受——免疫细胞的“入学考试”。这是免疫耐受的第一道防线，发生在免疫细胞“成长和训练”的地方，也就是初级淋巴器官：T细胞在胸腺中成熟；B细胞在骨髓中发育。在这个阶段，那些对自身分子反应过于强烈的免疫细胞，会被检测出来，并通过程序性死亡（细胞凋亡）被清除掉。
在胸腺中，未成熟的T细胞会接触到由胸腺细胞展示的自身抗原（人体自身分子）。如果某个T细胞的受体和自身抗原的分子结合得特别紧密，它就会被认为有攻击自己人的风险，然后被淘汰。同样，在骨髓中，B细胞如果也对自身分子反应太强，要么被清除，要么被“教育”重新生成一个不会攻击自己的新受体。这个过程叫做阴性选择，它的目的就是把那些可能“叛变”的免疫细胞，在它们进入身体“战场”之前就清理掉。
2. 外周耐受——免疫系统的“纪检委”。虽然第一道防线已经很严格，但仍有一些具有自身反应潜力的T细胞或B细胞可能会“漏网”，进入外周组织和血液中。这时候，第二道防线——外周耐受就发挥作用了，它就像免疫系统的“纪检部门”，负责管理和控制这些侥幸逃脱的免疫细胞，确保它们不会攻击自身组织。外周耐受主要包括以下几种方式：
无反应状态：当T细胞遇到自身抗原，但没有收到免疫反应所需的“协同信号”时，它们就会进入一种“消极怠工”或“装死”的状态，不再活跃，也就不会进行攻击。
细胞清除：一些逃过胸腺筛选的自身反应性 T 细胞，可能会在外周组织中被诱导走向死亡（凋亡），直接被清除。
调节性 T 细胞（Treg）：这是一类特殊的免疫细胞，它们的任务是“维稳”，通过抑制其他可能攻击自身组织的免疫细胞，来维持免疫系统的平衡，防止自身免疫反应发生。
二、当免疫耐受失效时，会发生什么？
尽管人体有如此精密的免疫耐受机制，但它有时候也会出现漏洞，导致免疫系统“认错人”，把人体组织当作“外来入侵者”来攻击。这种情况就叫做自身免疫反应，由此引发的疾病就是自身免疫病，它们的特点是免疫系统失去了对自身抗原的耐受性，导致产生大量攻击自身的抗体、自身反应性T细胞。
这类疾病的发生，并非单一因素所致，而是既可能与遗传因素有关，也可能由环境因素（如感染、化学物质、压力等）引发：
1. 遗传因素不仅与疾病易感性有关，还与特定的自身抗体和疾病表现类型相关。在类风湿关节炎中，人类白细胞抗原（HLA）贡献了约一半的遗传易感性。此外，像PTPN22、TRAF1-C5等基因变异也与易感性有关。
2. 性激素：性激素对自身免疫易感性的影响已被广泛研究。雄激素和雌激素的代谢物可以影响细胞和体液免疫。值得注意的是，在许多自身免疫病中，女性的发病率显著高于男性。
3. 环境因素：环境触发因素与遗传易感性同样重要。
三、自身免疫病与免疫耐受诱导治疗
截止目前，研究人员已经发现了约150种自身免疫病，在一般人群的患病率为4%至5%之间，预计在包括中国在内的全球范围均会增加，成为最重要的公共卫生问题之一。几乎所有年龄组都可以发生自身免疫病，并且自身免疫病通常是慢性的，可能会反复发作，有时甚至危及生命，尽管各种疾病的增长率不同，但是自身免疫病带来的经济、公共卫生负担随着时间继续增加。
传统上，自身免疫病分为器官特异性和全身性两大类。器官特异性自身免疫病可以理解为免疫反应虽然“正常”，但却错误地针对了自身抗原或器官。全身性自身免疫病则是多个器官成为免疫攻击的目标，通常伴有先天性和适应性免疫细胞的慢性激活。系统性红斑狼疮是典型的全身性自身免疫病，其特征为T细胞和B细胞过度反应，产生攻击核酸及其结合蛋白的自身抗体，症状可累及关节、皮肤、肾脏、血细胞、大脑、心脏和肺部等多个组织。类风湿关节炎则是一种慢性炎症性自身免疫病，主要影响关节的滑膜；患者会经历称为“急性发作”的病情活动期，导致关节破坏、畸形和功能丧失，常与缓解期交替出现。强直性脊柱炎作为一种慢性关节炎疾病，影响轴部和周围关节如骶髂关节、脊柱、髋关节、膝盖及关节部，同时通常伴有关节外特征，包括炎症性肠病、急性前葡萄膜炎、银屑病、心血管疾病和骨质疏松症，与某些HLA等位基因（包括HLA-B27、HLA-DRB1）有明显的相关性。
既然免疫耐受丧失能够导致自身免疫病，那么能否诱导免疫耐受来治疗自身免疫病呢？研究表明，成功诱导免疫耐受需要多管齐下，主要围绕三大策略展开：
1、中断效应机制：直接“叫停”正在进行的异常免疫攻击。例如，使用抗体药物阻断驱动炎症的关键信号（如IL-4, TSLP）。
2、抑制先天免疫激活：安抚免疫系统的“先锋部队”，防止它们过度反应，从而为建立耐受创造和平环境。
3、增强免疫调节：这是最关键的一步。积极“扩编”体内的调节性T细胞——这支“维和部队”负责抑制异常免疫反应，是维持耐受的核心力量。
目前已有研究探索通过诱导免疫耐受治疗自身免疫病，例如，针对多发性硬化症的治疗主张在“中断效应机制”（阻止免疫细胞进入大脑）的基础上加入“增强耐受”的方案，通过使用特定的抗原肽段“教育”免疫系统，使其对神经抗原重新耐受。对1型糖尿病的免疫耐受诱导治疗则试图在疫苗中添加调节性佐剂，以促进调节性T细胞的产生；通过修饰自身抗原的结构，使其“关闭”而非“激活”攻击性T细胞；还有通过靶向肝脏或使用间充质干细胞来诱导免疫系统产生耐受状态。
综上所述，自身免疫病是免疫耐受被打破的严重后果，其发生与发展涉及复杂的遗传背景、激素影响和环境触发因素。了解这些机制，不仅帮助人体理解疾病，也为开发更精准、更有效的预防和治疗策略指明了方向。
简单来说，免疫耐受就是免疫系统学会“不攻击自己人”的能力——它让人体的免疫细胞能够准确区分“自己”（比如心、肝、肾等自身组织）和“非己”（比如细菌、病毒等外来物）。只有做到精准识别敌我，免疫系统才能保护人体，同时不伤害自己。
一、免疫系统如何学会“认得自己”？
人体免疫系统这种非常神奇的能力源于胸腺在发育过程中的一种特殊机制，在这里，免疫系统学会了识别哪些成分是自身的，从而发展出多种功能，包括免疫防御、免疫监视以及免疫耐受。为了认识“自己”，胸腺选择是建立中枢耐受的核心机制，它确保那些可能攻击自身组织的免疫细胞在进入外周免疫系统之前就被清除掉。
人体的免疫细胞，尤其是T细胞和B细胞，表面带有特殊的“探测器”，叫做受体，用来识别各种各样的分子。但这些受体并不是提前设计好的，而是在免疫细胞发育过程中随机产生的。这就意味着，有一些免疫细胞可能会“偶然”生成能够识别人体自身分子的受体，从而误把自身组织当成敌人攻击。如果放任这些“走偏”的免疫细胞发展，它们可能会攻击体内器官，引发严重疾病。幸好，人体内有一套严密的“安检系统”，在免疫细胞成熟之前，就把这些可能“误伤自己”的细胞找出来，通过清除或者改造它们，确保其不会攻击自身组织。这就是免疫耐受的建立过程。免疫耐受主要通过两个关键阶段来形成，分别是：
1. 中枢耐受——免疫细胞的“入学考试”。这是免疫耐受的第一道防线，发生在免疫细胞“成长和训练”的地方，也就是初级淋巴器官：T细胞在胸腺中成熟；B细胞在骨髓中发育。在这个阶段，那些对自身分子反应过于强烈的免疫细胞，会被检测出来，并通过程序性死亡（细胞凋亡）被清除掉。
在胸腺中，未成熟的T细胞会接触到由胸腺细胞展示的自身抗原（人体自身分子）。如果某个T细胞的受体和自身抗原的分子结合得特别紧密，它就会被认为有攻击自己人的风险，然后被淘汰。同样，在骨髓中，B细胞如果也对自身分子反应太强，要么被清除，要么被“教育”重新生成一个不会攻击自己的新受体。这个过程叫做阴性选择，它的目的就是把那些可能“叛变”的免疫细胞，在它们进入身体“战场”之前就清理掉。
2. 外周耐受——免疫系统的“纪检委”。虽然第一道防线已经很严格，但仍有一些具有自身反应潜力的T细胞或B细胞可能会“漏网”，进入外周组织和血液中。这时候，第二道防线——外周耐受就发挥作用了，它就像免疫系统的“纪检部门”，负责管理和控制这些侥幸逃脱的免疫细胞，确保它们不会攻击自身组织。外周耐受主要包括以下几种方式：
无反应状态：当T细胞遇到自身抗原，但没有收到免疫反应所需的“协同信号”时，它们就会进入一种“消极怠工”或“装死”的状态，不再活跃，也就不会进行攻击。
细胞清除：一些逃过胸腺筛选的自身反应性 T 细胞，可能会在外周组织中被诱导走向死亡（凋亡），直接被清除。
调节性 T 细胞（Treg）：这是一类特殊的免疫细胞，它们的任务是“维稳”，通过抑制其他可能攻击自身组织的免疫细胞，来维持免疫系统的平衡，防止自身免疫反应发生。
二、当免疫耐受失效时，会发生什么？
尽管人体有如此精密的免疫耐受机制，但它有时候也会出现漏洞，导致免疫系统“认错人”，把人体组织当作“外来入侵者”来攻击。这种情况就叫做自身免疫反应，由此引发的疾病就是自身免疫病，它们的特点是免疫系统失去了对自身抗原的耐受性，导致产生大量攻击自身的抗体、自身反应性T细胞。
这类疾病的发生，并非单一因素所致，而是既可能与遗传因素有关，也可能由环境因素（如感染、化学物质、压力等）引发：
1. 遗传因素不仅与疾病易感性有关，还与特定的自身抗体和疾病表现类型相关。在类风湿关节炎中，人类白细胞抗原（HLA）贡献了约一半的遗传易感性。此外，像PTPN22、TRAF1-C5等基因变异也与易感性有关。
2. 性激素：性激素对自身免疫易感性的影响已被广泛研究。雄激素和雌激素的代谢物可以影响细胞和体液免疫。值得注意的是，在许多自身免疫病中，女性的发病率显著高于男性。
3. 环境因素：环境触发因素与遗传易感性同样重要。
三、自身免疫病与免疫耐受诱导治疗
截止目前，研究人员已经发现了约150种自身免疫病，在一般人群的患病率为4%至5%之间，预计在包括中国在内的全球范围均会增加，成为最重要的公共卫生问题之一。几乎所有年龄组都可以发生自身免疫病，并且自身免疫病通常是慢性的，可能会反复发作，有时甚至危及生命，尽管各种疾病的增长率不同，但是自身免疫病带来的经济、公共卫生负担随着时间继续增加。
传统上，自身免疫病分为器官特异性和全身性两大类。器官特异性自身免疫病可以理解为免疫反应虽然“正常”，但却错误地针对了自身抗原或器官。全身性自身免疫病则是多个器官成为免疫攻击的目标，通常伴有先天性和适应性免疫细胞的慢性激活。系统性红斑狼疮是典型的全身性自身免疫病，其特征为T细胞和B细胞过度反应，产生攻击核酸及其结合蛋白的自身抗体，症状可累及关节、皮肤、肾脏、血细胞、大脑、心脏和肺部等多个组织。类风湿关节炎则是一种慢性炎症性自身免疫病，主要影响关节的滑膜；患者会经历称为“急性发作”的病情活动期，导致关节破坏、畸形和功能丧失，常与缓解期交替出现。强直性脊柱炎作为一种慢性关节炎疾病，影响轴部和周围关节如骶髂关节、脊柱、髋关节、膝盖及关节部，同时通常伴有关节外特征，包括炎症性肠病、急性前葡萄膜炎、银屑病、心血管疾病和骨质疏松症，与某些HLA等位基因（包括HLA-B27、HLA-DRB1）有明显的相关性。
既然免疫耐受丧失能够导致自身免疫病，那么能否诱导免疫耐受来治疗自身免疫病呢？研究表明，成功诱导免疫耐受需要多管齐下，主要围绕三大策略展开：
1、中断效应机制：直接“叫停”正在进行的异常免疫攻击。例如，使用抗体药物阻断驱动炎症的关键信号（如IL-4, TSLP）。
2、抑制先天免疫激活：安抚免疫系统的“先锋部队”，防止它们过度反应，从而为建立耐受创造和平环境。
3、增强免疫调节：这是最关键的一步。积极“扩编”体内的调节性T细胞——这支“维和部队”负责抑制异常免疫反应，是维持耐受的核心力量。
目前已有研究探索通过诱导免疫耐受治疗自身免疫病，例如，针对多发性硬化症的治疗主张在“中断效应机制”（阻止免疫细胞进入大脑）的基础上加入“增强耐受”的方案，通过使用特定的抗原肽段“教育”免疫系统，使其对神经抗原重新耐受。对1型糖尿病的免疫耐受诱导治疗则试图在疫苗中添加调节性佐剂，以促进调节性T细胞的产生；通过修饰自身抗原的结构，使其“关闭”而非“激活”攻击性T细胞；还有通过靶向肝脏或使用间充质干细胞来诱导免疫系统产生耐受状态。
综上所述，自身免疫病是免疫耐受被打破的严重后果，其发生与发展涉及复杂的遗传背景、激素影响和环境触发因素。了解这些机制，不仅帮助人体理解疾病，也为开发更精准、更有效的预防和治疗策略指明了方向。
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林琦，翟月
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