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高璞/高昂团队《Cell》合作发现2'3'-cGAMP介导的全新膜损伤模式
作者：高璞 来源自：中国免疫学会 点击数：756 发布时间：2026-06-22
2026年6月11日，中国科学院生物物理研究所高璞团队与北京理工大学高昂团队合作，在国际学术期刊《Cell》上发表了题为“2'3'-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity”的研究论文。该工作围绕2'3'-cGAMP的生成方式、其特异性驱动下游跨膜效应蛋白发生聚集变构和高阶装配的机制，以及由此触发的一种此前未被认识的全新膜损伤模式展开系统研究。这项工作不仅拓展了我们对天然免疫信号体系进化多样性及其普适设计原则的认识，也为理解膜蛋白如何重塑并破坏生物膜提供了新的视角。
cGAS–cGAMP–STING通路是哺乳动物关键的DNA免疫识别机制，在感染免疫、肿瘤免疫和炎症调控等过程中发挥重要作用。有别于经典的蛋白间直接信号传递，该通路借助小分子第二信使2'3'-cGAMP，完成上游DNA受体cGAS与下游膜蛋白STING之间的信号转导。2'3'-cGAMP之所以备受关注，不仅因为它是动物中首次发现的内源性环二核苷酸，更因为它具有2'–5'和3'–5'混合磷酸键这一特殊化学结构。正是这种非经典连接方式，赋予了其对STING的优势激活能力，也深刻影响了后续相关激动剂的设计思路。也正因这种特殊性，领域内始终存在几个基础而有趣的问题：这种具有混合键型的信号分子，究竟是动物免疫系统中的特化，还是在更古老的生命体系中便已出现？如果2'3'-cGAMP并非动物所独有，那么它在自然界中的作用对象是否也不应局限于STING？除STING这一经典下游膜蛋白外，是否还存在其他膜蛋白类受体，能够特异性识别2'3'-cGAMP，并将其转化为不同类型的生物学输出？
2'3'-cGAMP保守的生成机制和化学特征
该研究首先关注的是，在原核生物中是否编码在关键酶学特征上接近动物cGAS的上游信号生成系统。作者发现，细菌CBASS系统中的一类CD-NTase在DNA和Mn²⁺存在时可被显著激活，表现出与动物cGAS相近的关键催化特征。随后，作者对其产物进行了系统鉴定：质谱分析表明，该酶生成的产物属于cGAMP；进一步的核磁共振解析证明，其化学连接方式与动物cGAS产物一致，即为具有混合磷酸键特征的2'3'-cGAMP。这一结果提示，无论是DNA诱导、Mn²⁺促进的上游信号生成逻辑，还是2'3'-cGAMP这一在动物天然免疫中极具代表性的第二信使，都具有比此前认识更为保守的演化根源。换言之，2'3'-cGAMP及其相关信号机制，并不只是动物免疫系统中的独特特化，而可能反映了一类更古老的免疫化学方案。
2'3'-cGAMP驱动的膜蛋白变构与高阶组装
在明确上游信号之后，研究进一步关注的是：2'3'-cGAMP如何被下游膜蛋白特异性识别，并转化为可执行的效应输出。作者聚焦于CBASS系统中广泛存在的3TM-SAVED跨膜效应蛋白。结果显示，这类蛋白在静息状态下以单体形式存在；而在结合2'3'-cGAMP后，会先形成短暂二聚体，随后进一步装配为高阶纤维。有趣的是，这种聚集变化有着显著的配体特异性，其他类型的环二核苷酸分子均不具备2'3'-cGAMP的激活效果。结构分析表明，2'3'-cGAMP在这一过程中并非只是被动配体，而是直接参与稳定相邻SAVED结构域之间的界面，从而驱动蛋白由静息态进入中间态，再由中间态进入执行态。这一机制揭示了2'3'-cGAMP不仅是一个信号分子，还能够通过诱导膜蛋白发生变构和高阶装配，将化学识别转化为功能输出；也提示2'3'-cGAMP在自然界中可能具有比目前认识更广的膜蛋白作用对象和信号转导方式。
纵向膜剪切：一种全新的膜损伤机制
该工作的另一项核心发现，是揭示了一种此前未被认识的膜损伤原理。作者发现，2'3'-cGAMP诱导形成的3TM-SAVED高阶纤维，会重排其跨膜螺旋和两亲性发夹结构；这两排彼此错位的结构元件共同作用于脂双层，牵引其发生垂直于膜平面的上下错位，形成一种纵向膜剪切。由于上下错位的脂层仍由蛋白纤维以一定方式松散连接，因此在剪切界面上形成了一串线性排列的小孔，足以允许水、离子和小分子通过，从而迅速提高膜通透性并触发细胞死亡。这一机制并非传统"成孔"模式的简单变体，而是先通过纵向膜剪切重塑脂双层组织，再由这一异常状态派生出线性孔阵列，最终完成膜损伤执行。作者进一步分析提示，具有类似模块组合和膜作用特征的相关蛋白分布于多个细菌类群中，意味着纵向膜剪切可能代表了一类此前未被充分认识、具有广泛性和保守性的膜损伤策略。
综上，这项研究从信号分子、受体机制和效应执行三个层面拓展了我们对天然免疫进化多样性的理解：揭示了2'3'-cGAMP在原核生物中的保守生成机制，阐明了其特异性驱动跨膜效应蛋白变构与高阶装配的过程，并发现了纵向膜剪切这一全新膜损伤模式。
中国科学院生物物理研究所高璞研究员与北京理工大学高昂教授为共同通讯作者。生物物理所高艺娜研究员、博士生李肇隆、周昱菲为共同第一作者。生物物理所孙飞研究员/朱赟研究员团队为该研究提供了重要帮助。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00344-2
cGAS–cGAMP–STING通路是哺乳动物关键的DNA免疫识别机制，在感染免疫、肿瘤免疫和炎症调控等过程中发挥重要作用。有别于经典的蛋白间直接信号传递，该通路借助小分子第二信使2'3'-cGAMP，完成上游DNA受体cGAS与下游膜蛋白STING之间的信号转导。2'3'-cGAMP之所以备受关注，不仅因为它是动物中首次发现的内源性环二核苷酸，更因为它具有2'–5'和3'–5'混合磷酸键这一特殊化学结构。正是这种非经典连接方式，赋予了其对STING的优势激活能力，也深刻影响了后续相关激动剂的设计思路。也正因这种特殊性，领域内始终存在几个基础而有趣的问题：这种具有混合键型的信号分子，究竟是动物免疫系统中的特化，还是在更古老的生命体系中便已出现？如果2'3'-cGAMP并非动物所独有，那么它在自然界中的作用对象是否也不应局限于STING？除STING这一经典下游膜蛋白外，是否还存在其他膜蛋白类受体，能够特异性识别2'3'-cGAMP，并将其转化为不同类型的生物学输出？
2'3'-cGAMP保守的生成机制和化学特征
该研究首先关注的是，在原核生物中是否编码在关键酶学特征上接近动物cGAS的上游信号生成系统。作者发现，细菌CBASS系统中的一类CD-NTase在DNA和Mn²⁺存在时可被显著激活，表现出与动物cGAS相近的关键催化特征。随后，作者对其产物进行了系统鉴定：质谱分析表明，该酶生成的产物属于cGAMP；进一步的核磁共振解析证明，其化学连接方式与动物cGAS产物一致，即为具有混合磷酸键特征的2'3'-cGAMP。这一结果提示，无论是DNA诱导、Mn²⁺促进的上游信号生成逻辑，还是2'3'-cGAMP这一在动物天然免疫中极具代表性的第二信使，都具有比此前认识更为保守的演化根源。换言之，2'3'-cGAMP及其相关信号机制，并不只是动物免疫系统中的独特特化，而可能反映了一类更古老的免疫化学方案。
2'3'-cGAMP驱动的膜蛋白变构与高阶组装
在明确上游信号之后，研究进一步关注的是：2'3'-cGAMP如何被下游膜蛋白特异性识别，并转化为可执行的效应输出。作者聚焦于CBASS系统中广泛存在的3TM-SAVED跨膜效应蛋白。结果显示，这类蛋白在静息状态下以单体形式存在；而在结合2'3'-cGAMP后，会先形成短暂二聚体，随后进一步装配为高阶纤维。有趣的是，这种聚集变化有着显著的配体特异性，其他类型的环二核苷酸分子均不具备2'3'-cGAMP的激活效果。结构分析表明，2'3'-cGAMP在这一过程中并非只是被动配体，而是直接参与稳定相邻SAVED结构域之间的界面，从而驱动蛋白由静息态进入中间态，再由中间态进入执行态。这一机制揭示了2'3'-cGAMP不仅是一个信号分子，还能够通过诱导膜蛋白发生变构和高阶装配，将化学识别转化为功能输出；也提示2'3'-cGAMP在自然界中可能具有比目前认识更广的膜蛋白作用对象和信号转导方式。
纵向膜剪切：一种全新的膜损伤机制
该工作的另一项核心发现，是揭示了一种此前未被认识的膜损伤原理。作者发现，2'3'-cGAMP诱导形成的3TM-SAVED高阶纤维，会重排其跨膜螺旋和两亲性发夹结构；这两排彼此错位的结构元件共同作用于脂双层，牵引其发生垂直于膜平面的上下错位，形成一种纵向膜剪切。由于上下错位的脂层仍由蛋白纤维以一定方式松散连接，因此在剪切界面上形成了一串线性排列的小孔，足以允许水、离子和小分子通过，从而迅速提高膜通透性并触发细胞死亡。这一机制并非传统"成孔"模式的简单变体，而是先通过纵向膜剪切重塑脂双层组织，再由这一异常状态派生出线性孔阵列，最终完成膜损伤执行。作者进一步分析提示，具有类似模块组合和膜作用特征的相关蛋白分布于多个细菌类群中，意味着纵向膜剪切可能代表了一类此前未被充分认识、具有广泛性和保守性的膜损伤策略。
图：2'3'-cGAMP介导的多样性免疫机制
综上，这项研究从信号分子、受体机制和效应执行三个层面拓展了我们对天然免疫进化多样性的理解：揭示了2'3'-cGAMP在原核生物中的保守生成机制，阐明了其特异性驱动跨膜效应蛋白变构与高阶装配的过程，并发现了纵向膜剪切这一全新膜损伤模式。
中国科学院生物物理研究所高璞研究员与北京理工大学高昂教授为共同通讯作者。生物物理所高艺娜研究员、博士生李肇隆、周昱菲为共同第一作者。生物物理所孙飞研究员/朱赟研究员团队为该研究提供了重要帮助。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00344-2