学术动态
雷群英团队《Nat Immunol》发现Notch2作为巨噬细胞的支链酮酸感知受体调控肿瘤免疫微环境
作者：雷群英 来源自：中国免疫学会 点击数：1102 发布时间：2026-08-14
2026年4月14日，复旦大学雷群英团队在国际学术期刊《Nature Immunology》上在线发表了题为“Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity”的研究论文。该研究揭示，肿瘤细胞分泌的支链酮酸（BCKA）可作为一种信号代谢物，被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的NOTCH2蛋白直接感知，从而驱动巨噬细胞向免疫抑制表型极化，加速肿瘤的恶化进程。这一发现为联合干预肿瘤代谢与免疫微环境治疗策略提供了新思路和潜在的作用靶点。
肿瘤细胞对支链氨基酸（BCAA）具有高度依赖性，其通过上调BCAA的摄取与分解代谢，为肿瘤的发生与发展提供关键支持。既往研究大多聚焦于BCAA本身或其关键代谢酶——支链氨基酸转氨酶（BCAT）在肿瘤中的直接作用。然而，作为BCAA分解代谢通路中的主要下游产物，支链酮酸（BCKA）在肿瘤内丰度较高，但其在肿瘤生物学中的具体功能及潜在机制，至今尚不明确。
研究人员发现，在肿瘤微环境中，KRAS突变型肿瘤细胞是BCAA摄取与代谢的主要细胞类型。特异性敲除肿瘤细胞中的BCAA代谢关键酶——胞浆型支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）后，肿瘤生长受到明显抑制。结合单细胞测序与分子生物学分析进一步揭示，该抑瘤作用主要源于BCAT1缺失所引发的TAMs表型重塑，表现为巨噬细胞呈现出了更强的抗肿瘤特性。
代谢组学分析表明，该抗肿瘤效应主要由肿瘤细胞经BCAT1催化生成并释放的BCKA所介导。同位素示踪实验进一步证实，分泌至胞外的BCKA可被TAMs摄取，其中溶质载体家族16成员1（SLC16A1）是该过程的关键转运蛋白。值得注意的是，线粒体支链氨基酸转氨酶BCAT2无法替代BCAT1的上述功能，提示BCAA代谢在细胞内具有明确的区室化特征。
然而，BCKA进入TAMs后并未被进一步代谢，提示其功能并非依赖下游代谢通路，而是可能直接作为信号分子行使调控作用。基于这一线索，研究团队在巨噬细胞中开展了全基因组CRISPR筛选及蛋白质组筛选，发现NOTCH2是BCKA的直接感应蛋白。
进一步机制解析表明，BCKA可特异性结合于NOTCH2蛋白的切割活化形式NICD2的PEST结构域，干扰E3泛素连接酶FBXW7对其介导的泛素化降解，进而稳定NICD2蛋白，增强NOTCH2信号通路的持续性激活。这一系列事件最终驱动TAMs重编程为免疫抑制表型，协同构建免疫抑制性肿瘤微环境。
该研究系统阐明了“BCAT1-BCKA-NOTCH2”信号轴在肿瘤免疫调控中的关键作用，揭示了肿瘤来源的BCKA作为信号代谢物，通过TAMs中NOTCH2的直接感知，驱动免疫抑制性微环境形成的内在分子机制。该发现为代谢干预与免疫治疗协同策略提供了理论依据与潜在干预靶点。此外，该研究也拓展了对BCKA信号功能的认识，证实其作用不依赖于经典的mTOR通路。
雷群英团队深耕BCAA代谢领域，积累了丰富的研究基础。复旦大学基础医学院/肿瘤研究所雷群英教授、复旦大学附属肿瘤医院尹淼副研究员和复旦大学基础医学院青年研究员李金涛为该论文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院青年副研究员马齐襄和复旦大学附属肿瘤医院博士生赵茹为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目和新基石基金会的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9
肿瘤细胞对支链氨基酸（BCAA）具有高度依赖性，其通过上调BCAA的摄取与分解代谢，为肿瘤的发生与发展提供关键支持。既往研究大多聚焦于BCAA本身或其关键代谢酶——支链氨基酸转氨酶（BCAT）在肿瘤中的直接作用。然而，作为BCAA分解代谢通路中的主要下游产物，支链酮酸（BCKA）在肿瘤内丰度较高，但其在肿瘤生物学中的具体功能及潜在机制，至今尚不明确。
研究人员发现，在肿瘤微环境中，KRAS突变型肿瘤细胞是BCAA摄取与代谢的主要细胞类型。特异性敲除肿瘤细胞中的BCAA代谢关键酶——胞浆型支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）后，肿瘤生长受到明显抑制。结合单细胞测序与分子生物学分析进一步揭示，该抑瘤作用主要源于BCAT1缺失所引发的TAMs表型重塑，表现为巨噬细胞呈现出了更强的抗肿瘤特性。
代谢组学分析表明，该抗肿瘤效应主要由肿瘤细胞经BCAT1催化生成并释放的BCKA所介导。同位素示踪实验进一步证实，分泌至胞外的BCKA可被TAMs摄取，其中溶质载体家族16成员1（SLC16A1）是该过程的关键转运蛋白。值得注意的是，线粒体支链氨基酸转氨酶BCAT2无法替代BCAT1的上述功能，提示BCAA代谢在细胞内具有明确的区室化特征。
然而，BCKA进入TAMs后并未被进一步代谢，提示其功能并非依赖下游代谢通路，而是可能直接作为信号分子行使调控作用。基于这一线索，研究团队在巨噬细胞中开展了全基因组CRISPR筛选及蛋白质组筛选，发现NOTCH2是BCKA的直接感应蛋白。
进一步机制解析表明，BCKA可特异性结合于NOTCH2蛋白的切割活化形式NICD2的PEST结构域，干扰E3泛素连接酶FBXW7对其介导的泛素化降解，进而稳定NICD2蛋白，增强NOTCH2信号通路的持续性激活。这一系列事件最终驱动TAMs重编程为免疫抑制表型，协同构建免疫抑制性肿瘤微环境。
该研究系统阐明了“BCAT1-BCKA-NOTCH2”信号轴在肿瘤免疫调控中的关键作用，揭示了肿瘤来源的BCKA作为信号代谢物，通过TAMs中NOTCH2的直接感知，驱动免疫抑制性微环境形成的内在分子机制。该发现为代谢干预与免疫治疗协同策略提供了理论依据与潜在干预靶点。此外，该研究也拓展了对BCKA信号功能的认识，证实其作用不依赖于经典的mTOR通路。
雷群英团队深耕BCAA代谢领域，积累了丰富的研究基础。复旦大学基础医学院/肿瘤研究所雷群英教授、复旦大学附属肿瘤医院尹淼副研究员和复旦大学基础医学院青年研究员李金涛为该论文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院青年副研究员马齐襄和复旦大学附属肿瘤医院博士生赵茹为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目和新基石基金会的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9