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熊梦华团队《Nature》使用人工材料编辑免疫原性膜裂解细胞死亡，为免疫治疗提供新策略
作者：熊梦华 来源自：中国免疫学会 点击数：344 发布时间：2026-11-02
2026年10月1日一期（论文于2026年8月5日在线发表），华南理工大学熊梦华教授等在国际顶尖学术期刊《Nature》发表了题为“Membranolytic peptide programs immunogenic cell death for cancer therapy”的研究论文。袁月玲助理研究员、梁丽芳博士后、李杰博士为论文共同第一作者，熊梦华教授、鲍燕研究员、程建军教授、肖石燕教授为共同通讯作者。研究还得到广东省人民医院廉哲雄教授、中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授、吉林大学孙天盟教授、华南理工大学杨凯婷教授等团队的支持。
以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法是近十年肿瘤治疗的里程碑，但在多数实体瘤中客观响应率仅为20%—30%。大量“冷肿瘤”微环境中缺乏免疫细胞浸润、肿瘤抗原难以被免疫系统有效识别，即使解除免疫“刹车”也难以启动强效应答。诱导肿瘤细胞发生受调控的膜裂解性细胞死亡（如焦亡、坏死性凋亡）可增强抗肿瘤免疫，但这些过程高度依赖Gasdermin、MLKL等天然“膜成孔蛋白”。这些蛋白在类型、表达和突变上存在显著的肿瘤异质性，其激活又受复杂信号网络调控，常与免疫沉默的凋亡过程发生串扰，导致免疫原性不稳定、难以操控。一个长期悬而未决的问题是：能否不依赖这些天然蛋白，直接用人工分子为癌细胞的死亡方式“编程”？
针对这一难题，团队跳出传统信号通路干预框架，从材料化学角度另辟蹊径，设计合成了酸响应性膜裂解多肽aMPC16-CA50。该分子如同“智能钥匙”，在正常组织（pH 7.4）中呈无规卷曲、自组装为带负电纳米颗粒而保持“静默”；进入肿瘤弱酸微环境（pH约6.8）后电荷趋中性，促进细胞摄取；抵达溶酶体（pH≤5.5）时酸敏酰胺键水解释放活性肽，恢复α-螺旋结构并重启强效膜裂解活性。其巧妙之处在于诱导一种“先破溶酶体膜后破质膜”的时序，质膜破裂延迟约9.5小时。研究发现，两种膜破坏的时间间隔是决定细胞死亡免疫学效应的关键参数。这一“时间滞后”为溶酶体内容物在胞内累积、激活炎症转录程序预留了充足窗口，最终质膜破裂又确保肿瘤抗原与免疫原性物质大量释放。
机制研究表明，该时序性死亡模式显著上调肿瘤细胞的免疫与应激相关基因（如IL-6-JAK-STAT3、IFNγ应答、TNF-NF-κB通路），增强树突状细胞经MHC-I分子的抗原交叉呈递，高效激活肿瘤特异性CD8⁺ T细胞；敲除MLKL、GSDME或NINJ1等任一成孔基因均不影响药效，证实这是一种全新的人工编程死亡模式。动物实验中，瘤内注射该多肽联合全身抗PD-L1抗体，在双侧荷瘤模型中不仅使注射侧肿瘤完全消退，还使远端未注射肿瘤实现高达66%—100%的完全清除，并良好耐受、未见主要器官明显毒性。单细胞转录组分析显示联合治疗显著重塑了肿瘤免疫微环境。
该研究实现了不依赖天然膜成孔蛋白的免疫原性细胞死亡范式，为增敏免疫疗法提供了一种不依赖于复杂信号通路的方法。目前团队正聚焦可临床转化、可工业化量产的膜裂解多肽开发，为免疫治疗提供新策略。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10899-5
以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法是近十年肿瘤治疗的里程碑，但在多数实体瘤中客观响应率仅为20%—30%。大量“冷肿瘤”微环境中缺乏免疫细胞浸润、肿瘤抗原难以被免疫系统有效识别，即使解除免疫“刹车”也难以启动强效应答。诱导肿瘤细胞发生受调控的膜裂解性细胞死亡（如焦亡、坏死性凋亡）可增强抗肿瘤免疫，但这些过程高度依赖Gasdermin、MLKL等天然“膜成孔蛋白”。这些蛋白在类型、表达和突变上存在显著的肿瘤异质性，其激活又受复杂信号网络调控，常与免疫沉默的凋亡过程发生串扰，导致免疫原性不稳定、难以操控。一个长期悬而未决的问题是：能否不依赖这些天然蛋白，直接用人工分子为癌细胞的死亡方式“编程”？
针对这一难题，团队跳出传统信号通路干预框架，从材料化学角度另辟蹊径，设计合成了酸响应性膜裂解多肽aMPC16-CA50。该分子如同“智能钥匙”，在正常组织（pH 7.4）中呈无规卷曲、自组装为带负电纳米颗粒而保持“静默”；进入肿瘤弱酸微环境（pH约6.8）后电荷趋中性，促进细胞摄取；抵达溶酶体（pH≤5.5）时酸敏酰胺键水解释放活性肽，恢复α-螺旋结构并重启强效膜裂解活性。其巧妙之处在于诱导一种“先破溶酶体膜后破质膜”的时序，质膜破裂延迟约9.5小时。研究发现，两种膜破坏的时间间隔是决定细胞死亡免疫学效应的关键参数。这一“时间滞后”为溶酶体内容物在胞内累积、激活炎症转录程序预留了充足窗口，最终质膜破裂又确保肿瘤抗原与免疫原性物质大量释放。
图. 酸响应膜裂解肽介导一个从溶酶体膜破裂（LMR）到质膜破裂（PMR）的时间滞后过程，诱导肿瘤细胞发生免疫原性膜裂解性细胞死亡
机制研究表明，该时序性死亡模式显著上调肿瘤细胞的免疫与应激相关基因（如IL-6-JAK-STAT3、IFNγ应答、TNF-NF-κB通路），增强树突状细胞经MHC-I分子的抗原交叉呈递，高效激活肿瘤特异性CD8⁺ T细胞；敲除MLKL、GSDME或NINJ1等任一成孔基因均不影响药效，证实这是一种全新的人工编程死亡模式。动物实验中，瘤内注射该多肽联合全身抗PD-L1抗体，在双侧荷瘤模型中不仅使注射侧肿瘤完全消退，还使远端未注射肿瘤实现高达66%—100%的完全清除，并良好耐受、未见主要器官明显毒性。单细胞转录组分析显示联合治疗显著重塑了肿瘤免疫微环境。
该研究实现了不依赖天然膜成孔蛋白的免疫原性细胞死亡范式，为增敏免疫疗法提供了一种不依赖于复杂信号通路的方法。目前团队正聚焦可临床转化、可工业化量产的膜裂解多肽开发，为免疫治疗提供新策略。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10899-5
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