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发热与免疫

作者:李苗苗,余祥    来源自:中国免疫学会    点击数:88720   发布时间:2022-11-10
       新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情暴发至今已近三年,目前仍在世界范围内广泛流行。发热是COVID-19的主要症状,体温监测也成为疫情防控的主要措施之一。无论是新冠肺炎还是普通感冒,都可能产生发热症状,很多人在发烧的时候往往会选择服用退烧药,来帮助身体“降温”。但是研究发现,发热对我们的身体来说,尤其是在免疫方面有着不少益处。那么下面让我们来了解一下人体为什么会发热?发热又是如何激活免疫的?

       发热的产生
       人体有着精密的体温调节系统,骨骼肌和肝脏是主要的产热器官,皮肤是主要的散热器官,大脑的体温调节中枢不断指挥着产热器官和散热器官“通力合作”,将体温维持在正常的范围之内。当机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症时,就会产生一种复杂的生理应激反应——发热。一般认为,人体正常体温平均在36℃~37℃之间(腋窝),37.3℃~38℃是低热,38.1℃~39℃是中热,高热是39.1℃~41℃,超高热在41℃以上。那么,对于人体来说,发热产生的机制是什么呢? 
       当病毒和细菌“侵犯”时,我们的免疫系统自然不会“束手就擒”。免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞等)表面的Toll样受体或其他模式识别受体会识别病原体表面的病原相关分子模式(PAMPs,如LPS等)或损伤相关分子模式(DAMPs),驱使巨噬细胞或树突状细胞释放大量的“独门武器”——炎症因子或细胞致热因子,如前列腺素E2、白细胞介素-6、白细胞介素-1和肿瘤坏死因子(TNF)等。上述细胞致热因子会导致下丘脑中的体温调节中枢失控,体温调定点升高并引发交感神经系统兴奋,释放大量兴奋性物质(如去甲肾上腺素和乙酰胆碱),去甲肾上腺素能够促进棕色脂肪组织代谢,使产热增加,收缩皮肤血管使散热减少,乙酰胆碱使骨骼肌收缩,肌肉震颤产热增加,二者相互协作,最终造成体温升高,引起发热。

       免疫系统控制感染机制
       了解了发热的产生机制,那么让我们来了解一下什么是免疫系统?它是怎么发挥作用的?免疫系统(immune system)是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统,是抵抗病原体入侵的终极武器,它能发现并清除异物、外来病原微生物等引起内环境波动的因素,并与机体其他系统相互协调,共同维持机体内环境稳定和生理平衡。该系统由免疫器官(骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等)、免疫细胞(淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等)以及免疫活性物质(抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子)组成。除此之外,为了抵抗病原体的“攻击”,我们人体还有三道防线。第一道防线是皮肤和黏膜及其分泌物,能够阻挡大多数病原体入侵人体,分泌物也有一定的杀菌作用;第二道防线是体液中的杀菌物质(如溶菌酶)和吞噬细胞;第三道防线由免疫器官和免疫细胞借助血液循环和淋巴循环而组成,是人体后天建立的抵抗病原体的防御系统,也叫特异性免疫,就像是城中巡逻的警察,会及时“捉获”特定的“犯罪分子”。
       人体清除病原体感染的核心环节是免疫细胞黏附和迁移到感染部位,而这个过程主要是通过细胞表面的多种黏附分子实现的。其中,整合素是最重要的一类细胞黏附分子,能够与血管内皮表面的整合素配体特异性结合,提高免疫细胞黏附能力,并爬出血管迁移到炎症部位或淋巴结,释放免疫活性物质,清除病原体。

       发热启动免疫防御清除感染
       从某种程度上说,发热是机体免疫系统被激活的外在表现,是人体的自然免疫反应,说明入侵的病原体正在被清除或者已经被清除,一定程度上对身体是有好处的。
       有研究表明,当机体温度达到38.5℃及以上时,免疫细胞内一种叫做热休克蛋白90(Hsp90)的分子表达增加。机体收到热刺激后,Hsp90会被招募到细胞膜上,与α4整合素结合,并向免疫细胞发送指令,自此免疫细胞进入战备状态,运动黏附迁移能力增强,到达感染部位后立即进入战斗状态,消灭病原体。另外,Hsp90只有在体温达到38.5℃以上才能被诱导表达,说明发热对机体感染清除的促进作用要达到一定温度才能被启动。当Hsp90被成功诱导之后,即便体温回到正常水平,Hsp90的表达也可维持48小时左右,这就提示我们,在发热一段时间后,再使用退烧药降温,免疫细胞黏附与迁移功能是不会受到影响的。
       发热激活免疫还有其他机制:增强树突状细胞释放相关免疫调节分子(如细胞因子、一氧化氮等),促进中性粒细胞到达感染部位,清除病原体,发挥免疫作用;提高抗原提呈细胞输送信息能力;增强巨噬细胞、树突状细胞的吞噬能力;促进血管内皮表面的趋化因子和黏附分子的表达,增强淋巴细胞渗出血管能力;增强NK细胞的杀伤功能等。

       发热激活免疫系统对抗癌症
       发热除了有助于机体清除病原体之外,还能够激活免疫系统杀伤肿瘤。研究人员发现,发热会使线粒体内蛋白的翻译效率增强,杀伤性T细胞反应性增加,细胞因子分泌功能增强,葡萄糖的代谢活动增加。为了进一步验证发热是否会促进T细胞杀伤肿瘤细胞的能力,给白血病小鼠输注暴露在39℃的环境下的“发热”T细胞之后,小鼠的存活率明显上升,在治疗60天的时候,依然有80%存活。而没有注射“发热”T细胞的白血病小鼠,存活率明显较低,在治疗40天的时候,就已经有90%小鼠死亡。该研究证实,将T细胞暴露在高温下可以提高T细胞反应性和功能,增强其对抗肿瘤的效果。另外,还有研究发现,人单核细胞衍生树突状细胞(MoDC)在37至39℃下暴露3小时之后,线粒体氧化呼吸增强,一氧化氮和活性氧含量增多,释放相关细胞因子,诱导胰岛素样生长因子结合蛋白6(IGFBP-6)表达增加,抑制血管生成和肿瘤细胞迁移,诱导癌细胞凋亡。

       综上所述,发热能够激活免疫,让免疫系统“火力全开”,对抗感染及肿瘤。不过,特别需要注意的是,如果身体长时间处在发热的状态,不及时治疗后果会很严重!首先,体温过高或长期发热,机体会丧失大量的水分,严重者引起脱水,造成病人生理功能发生紊乱,并消耗大量物质能量,出现烦躁、幻觉、头晕、发冷、抽搐等相关症状,严重者会损伤脑神经,引起脑水肿。另外,当体温超过41℃,大脑的体温调节中枢调节体温的能力就会被破坏,超过43℃,只要几小时,机体就会因为体温过高而死亡。因此,对于健康人来说,发烧但没有其他明显不适症状,可以让体温维持在38.5℃以上一段时间然后再服用退烧药,这样有利于激活机体免疫系统,对身体是有一定好处的。但若是异常高热并伴有严重身体不适,要及时前往医院治疗。另外,考虑到每个人体质不同,对发热的忍受程度也可能不同,小孩、老人和免疫力低下的病人,一旦有发热情况,应该立即就医。

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