学术动态
曹雪涛团队《Nat Immunol》揭示炎症抑制的新机制
作者：俞宙 来源自：中国免疫学会 点击数：175 发布时间：2025-06-18
天然免疫发挥抵御感染、参与损伤修复等作用，该应答过程受到精密调控，一旦异常活化或过强应答会导致炎症和病理性损伤、乃至炎症相关疾病的发生。因此，解析天然免疫与炎症的调控机制并据此设计炎症疾病防治策略是一个亟待解决的重要科学问题。
炎症因子的表达调控是天然免疫与炎症研究的核心，其前沿热点是炎症因子表达的转录调控及转录后调控。以往研究发现E3泛素连接酶（E3 Ligase）主要通过泛素化修饰在转录调控过程中发挥重要功能，而RNA结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）则在转录后的调控中发挥关键的作用。但是对于具有RNA结合能力的E3泛素连接酶（E3-RBP）是否在炎症因子表达调控中发挥作用及其可能的新型调控机制仍知之甚少。
2025年6月16日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所及海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室曹雪涛院士研究团队在《Nature Immunology》在线发表了题为“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disrupts IL-6 translation to restrain inflammation”的研究论文。该研究首次揭示了 MKRN2作为E3-RBP通过其E3泛素连接酶活性及RNA结合能力选择性抑制IL-6产生从而抑制炎症反应及炎症性自身免疫疾病的新功能新机制。
该研究首先通过规模性筛选E3-RBP在天然免疫与炎症反应中的作用，发现敲低MKRN2能够促进LPS刺激后巨噬细胞IL-6的产生，且MKRN2表达量在LPS刺激早期明显降低而在晚期反跳性增高，提示MKRN2在天然免疫与炎症中发挥调控功能。进一步利用髓系特异性MKRN2敲除的小鼠及体内外炎症研究模型，发现MKRN2通过选择性抑制巨噬细胞产生IL-6从而抑制LPS诱导的炎症反应及DSS诱导的肠炎进展。此外，该研究还发现MKRN2可以通过抑制IL-6的产生抑制老龄小鼠组织器官炎症的产生。
随后，该研究通过信号通路、荧光素酶报告基因、胞浆胞核分离以及核糖体富集等研究技术对MKRN2的作用机制进行了探索，发现MKRN2主要通过抑制IL-6的翻译效率进而抑制IL-6的产生。CLIP、EMSA及荧光素酶报告基因实验提示，MKRN2可通过其C3H1结构域与Il6 mRNA的3’UTR直接结合并抑制IL-6产生。质谱分析及免疫共沉淀实验提示MKRN2可以与mRNA翻译调控分子PAIP1发生依赖于RNA的相互结合并促进PAIP1的K179位点的K29多聚泛素化修饰。进一步研究发现，该修饰抑制了PAIP1与mRNA 5’端关键翻译调控蛋白eIF4A的结合从而抑制mRNA闭环的形成，最终抑制mRNA的翻译效率。回补拯救实验进一步证实，MKRN2对PAIP1的K179位点进行的K29多聚泛素化修饰对于其发挥抑制IL-6产生的功能至关重要。
具有临床转化意义的是，该研究发现MKRN2与IL-6在溃疡性结肠炎患者的肠道组织样本及类风湿性关节炎患者的外周血样本中的表达水平存在明显的负相关性，提示MKRN2参与临床炎症性疾病的发生发展。
综上所述，该研究发现E3-RBP MKRN2可以通过其RNA结合结构域与Il6 mRNA 的3’ UTR结合并通过其E3泛素连接酶活性对PAIP1进行K29多聚泛素化修饰，从而抑制PAIP1与eIF4A的结合及随后mRNA闭环的形成，继而抑制Il6 mRNA的翻译效率。MKRN2缺陷可导致IL-6翻译效率增加而促进炎症发生（图）。该研究突破传统E3泛素连接酶泛素化修饰蛋白底物调控蛋白功能及细胞内信号转导的认识，首次发现E3-RBP MKRN2通过直接结合mRNA并通过泛素化修饰，选择性抑制IL-6翻译的新型调控模式，提示炎症因子mRNA翻译进程可以作为炎症相关疾病的新型干预靶点。该研究也拓展了对于泛素化修饰参与炎症因子转录后调控尤其是mRNA闭环形成及翻译调控的认识，为未来炎症因子的选择性调控研究提供了新视角。
中国医学科学院曹雪涛院士为论文通讯作者，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所俞宙研究员为论文第一作者及共同通讯作者，李雪莲副研究员为论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康创新工程、国家生物药技术创新中心细胞与基因治疗研发与转化平台（CGT平台）、苏州市免疫治疗前沿探索与靶点转化重点实验室及江苏省双创博士项目的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x
炎症因子的表达调控是天然免疫与炎症研究的核心，其前沿热点是炎症因子表达的转录调控及转录后调控。以往研究发现E3泛素连接酶（E3 Ligase）主要通过泛素化修饰在转录调控过程中发挥重要功能，而RNA结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）则在转录后的调控中发挥关键的作用。但是对于具有RNA结合能力的E3泛素连接酶（E3-RBP）是否在炎症因子表达调控中发挥作用及其可能的新型调控机制仍知之甚少。
2025年6月16日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所及海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室曹雪涛院士研究团队在《Nature Immunology》在线发表了题为“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disrupts IL-6 translation to restrain inflammation”的研究论文。该研究首次揭示了 MKRN2作为E3-RBP通过其E3泛素连接酶活性及RNA结合能力选择性抑制IL-6产生从而抑制炎症反应及炎症性自身免疫疾病的新功能新机制。
该研究首先通过规模性筛选E3-RBP在天然免疫与炎症反应中的作用，发现敲低MKRN2能够促进LPS刺激后巨噬细胞IL-6的产生，且MKRN2表达量在LPS刺激早期明显降低而在晚期反跳性增高，提示MKRN2在天然免疫与炎症中发挥调控功能。进一步利用髓系特异性MKRN2敲除的小鼠及体内外炎症研究模型，发现MKRN2通过选择性抑制巨噬细胞产生IL-6从而抑制LPS诱导的炎症反应及DSS诱导的肠炎进展。此外，该研究还发现MKRN2可以通过抑制IL-6的产生抑制老龄小鼠组织器官炎症的产生。
随后，该研究通过信号通路、荧光素酶报告基因、胞浆胞核分离以及核糖体富集等研究技术对MKRN2的作用机制进行了探索，发现MKRN2主要通过抑制IL-6的翻译效率进而抑制IL-6的产生。CLIP、EMSA及荧光素酶报告基因实验提示，MKRN2可通过其C3H1结构域与Il6 mRNA的3’UTR直接结合并抑制IL-6产生。质谱分析及免疫共沉淀实验提示MKRN2可以与mRNA翻译调控分子PAIP1发生依赖于RNA的相互结合并促进PAIP1的K179位点的K29多聚泛素化修饰。进一步研究发现，该修饰抑制了PAIP1与mRNA 5’端关键翻译调控蛋白eIF4A的结合从而抑制mRNA闭环的形成，最终抑制mRNA的翻译效率。回补拯救实验进一步证实，MKRN2对PAIP1的K179位点进行的K29多聚泛素化修饰对于其发挥抑制IL-6产生的功能至关重要。
具有临床转化意义的是，该研究发现MKRN2与IL-6在溃疡性结肠炎患者的肠道组织样本及类风湿性关节炎患者的外周血样本中的表达水平存在明显的负相关性，提示MKRN2参与临床炎症性疾病的发生发展。
综上所述，该研究发现E3-RBP MKRN2可以通过其RNA结合结构域与Il6 mRNA 的3’ UTR结合并通过其E3泛素连接酶活性对PAIP1进行K29多聚泛素化修饰，从而抑制PAIP1与eIF4A的结合及随后mRNA闭环的形成，继而抑制Il6 mRNA的翻译效率。MKRN2缺陷可导致IL-6翻译效率增加而促进炎症发生（图）。该研究突破传统E3泛素连接酶泛素化修饰蛋白底物调控蛋白功能及细胞内信号转导的认识，首次发现E3-RBP MKRN2通过直接结合mRNA并通过泛素化修饰，选择性抑制IL-6翻译的新型调控模式，提示炎症因子mRNA翻译进程可以作为炎症相关疾病的新型干预靶点。该研究也拓展了对于泛素化修饰参与炎症因子转录后调控尤其是mRNA闭环形成及翻译调控的认识，为未来炎症因子的选择性调控研究提供了新视角。
MKRN2抑制IL-6翻译及其介导的炎症反应
中国医学科学院曹雪涛院士为论文通讯作者，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所俞宙研究员为论文第一作者及共同通讯作者，李雪莲副研究员为论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康创新工程、国家生物药技术创新中心细胞与基因治疗研发与转化平台（CGT平台）、苏州市免疫治疗前沿探索与靶点转化重点实验室及江苏省双创博士项目的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x