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吕伟团队《Nat Immunol》揭示CARD11信号通路精细调控 CD8⁺ T 细胞分化及抗肿瘤功能
作者：吕伟 来源自：中国免疫学会 点击数：318 发布时间：2025-09-01
2025年6月18日，上海营养与健康研究所吕伟团队联合上海交通大学医学院上海市免疫学研究所、美国国立卫生研究院、首都医科大学附属儿童医院，在国际免疫学期刊《Nature Immunology》发表题为“CARD11 signaling regulates CD8⁺ T cell tumoricidal function”的研究论文。该研究揭示了CARD11分子介导的TCR信号调控CD8⁺ T 细胞耗竭（Tₑₓ）分化与抗肿瘤功能的新机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的潜在干预靶点。
CD8⁺ T细胞是机体抗肿瘤免疫反应的核心效应细胞。在急性感染中，CD8⁺ T细胞可快速扩增并清除病原体；然而在慢性感染或肿瘤环境中，T细胞因持续的抗原刺激逐渐进入“耗竭状态”（T cell exhaustion, Tₑₓ）。耗竭性T细胞被认为在功能上受到限制，但仍然保留一定的肿瘤杀伤活性，在抗肿瘤免疫应答中扮演着重要角色。然而，这类细胞往往无法有效遏制肿瘤的持续生长，其潜在机制一直存在争议。因此详细阐明耗竭性T细胞的分化路径以及解释耗竭性T细胞在具备杀伤功能的同时却未能实现有效肿瘤控制，成为亟需解决的关键科学问题。既往研究提示TCR信号强度在决定Tₑₓ细胞的命运中具有关键作用，但其具体的分子机制尚不明确。CARD11是TCR信号通路的核心支架蛋白，位于TCR激活后下游信号传导的关键节点。临床上在淋巴瘤和免疫缺陷患者中发现的 CARD11突变提示其在T细胞命运调控中可能发挥深远作用。
团队首先基于临床患者来源的CARD11突变体构建了小鼠模型，分别模拟了增强型突变（E134G）与减弱型突变（K215M）的CARD11功能状态。通过在肿瘤模型中检测CD8⁺ T细胞的分化轨迹、克隆多样性和抗肿瘤效应，研究团队系统评估了不同TCR信号强度对Tₑₓ命运的影响。研究发现在 TCR增强型信号（E134G）的情况下，CD8⁺ T细胞分化受到抑制，Tₑₓ细胞数量显著减少，但同时肿瘤进展加速，提示过强的TCR信号可能导致效应细胞功能紊乱，无法形成有效的抗肿瘤免疫反应。在TCR减弱型信号（K215M）的情况下，CD8⁺ T细胞更倾向于分化为Tₑₓ细胞，并表现出更好的抗肿瘤控制能力，肿瘤负荷显著下降。这些发现表明，CARD11在TCR信号通路中不仅是一个“放大器”，更是一个“调谐器”，其不同的突变可导致 T 细胞效能的两极化结果。进一步的分子机制研究显示，CARD11通过调控TCR复合体的胞内转运与稳态维持，决定了TCR信号的持续性和强度，从而影响Tₑₓ细胞的分化。当TCR信号过强时，CD8⁺ T细胞虽然保持活化，但难以维持长期的功能状态，导致肿瘤免疫反应失衡。当TCR信号适度减弱时，Tₑₓ 细胞多克隆群体得以稳定形成，具备更广泛和更持久的肿瘤杀伤能力。因此，CARD11相当于一个“信号感应器”，通过动态平衡TCR信号强度，塑造T细胞的克隆多样性与效应功能。该机制为理解肿瘤免疫治疗中的T细胞功能障碍提供了新的理论框架。
该论文不仅加深了对TCR信号强度与Tₑₓ分化关系的理解，还首次明确了CARD11在这一过程中的枢纽作用，揭示了“信号强度—免疫效能—肿瘤控制”之间的因果链条。随着对肿瘤免疫微环境理解的加深，T细胞耗竭的研究正逐渐从单一的抑制性受体阻断，扩展到信号调控、代谢重编程以及表观遗传调节等多维度策略。CARD11的发现为开发新一代联合免疫疗法提供了潜在切入点。
上海营养与健康研究所胡榆、赵其凡、覃应全，上海交通大学梅颂为共同第一作者。上海营养与健康研究所吕伟、美国国立卫生研究院Michael J. Lenardo、上海交通大学医学院张燕、首都医科大学附属儿童医院张鹏、上海交通大学医学院瑞金医院李鹤成教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02192-w
CD8⁺ T细胞是机体抗肿瘤免疫反应的核心效应细胞。在急性感染中，CD8⁺ T细胞可快速扩增并清除病原体；然而在慢性感染或肿瘤环境中，T细胞因持续的抗原刺激逐渐进入“耗竭状态”（T cell exhaustion, Tₑₓ）。耗竭性T细胞被认为在功能上受到限制，但仍然保留一定的肿瘤杀伤活性，在抗肿瘤免疫应答中扮演着重要角色。然而，这类细胞往往无法有效遏制肿瘤的持续生长，其潜在机制一直存在争议。因此详细阐明耗竭性T细胞的分化路径以及解释耗竭性T细胞在具备杀伤功能的同时却未能实现有效肿瘤控制，成为亟需解决的关键科学问题。既往研究提示TCR信号强度在决定Tₑₓ细胞的命运中具有关键作用，但其具体的分子机制尚不明确。CARD11是TCR信号通路的核心支架蛋白，位于TCR激活后下游信号传导的关键节点。临床上在淋巴瘤和免疫缺陷患者中发现的 CARD11突变提示其在T细胞命运调控中可能发挥深远作用。
团队首先基于临床患者来源的CARD11突变体构建了小鼠模型，分别模拟了增强型突变（E134G）与减弱型突变（K215M）的CARD11功能状态。通过在肿瘤模型中检测CD8⁺ T细胞的分化轨迹、克隆多样性和抗肿瘤效应，研究团队系统评估了不同TCR信号强度对Tₑₓ命运的影响。研究发现在 TCR增强型信号（E134G）的情况下，CD8⁺ T细胞分化受到抑制，Tₑₓ细胞数量显著减少，但同时肿瘤进展加速，提示过强的TCR信号可能导致效应细胞功能紊乱，无法形成有效的抗肿瘤免疫反应。在TCR减弱型信号（K215M）的情况下，CD8⁺ T细胞更倾向于分化为Tₑₓ细胞，并表现出更好的抗肿瘤控制能力，肿瘤负荷显著下降。这些发现表明，CARD11在TCR信号通路中不仅是一个“放大器”，更是一个“调谐器”，其不同的突变可导致 T 细胞效能的两极化结果。进一步的分子机制研究显示，CARD11通过调控TCR复合体的胞内转运与稳态维持，决定了TCR信号的持续性和强度，从而影响Tₑₓ细胞的分化。当TCR信号过强时，CD8⁺ T细胞虽然保持活化，但难以维持长期的功能状态，导致肿瘤免疫反应失衡。当TCR信号适度减弱时，Tₑₓ 细胞多克隆群体得以稳定形成，具备更广泛和更持久的肿瘤杀伤能力。因此，CARD11相当于一个“信号感应器”，通过动态平衡TCR信号强度，塑造T细胞的克隆多样性与效应功能。该机制为理解肿瘤免疫治疗中的T细胞功能障碍提供了新的理论框架。
图：依赖TCR信号的克隆筛选决定了TCR克隆的多样性以及肿瘤杀伤强度
该论文不仅加深了对TCR信号强度与Tₑₓ分化关系的理解，还首次明确了CARD11在这一过程中的枢纽作用，揭示了“信号强度—免疫效能—肿瘤控制”之间的因果链条。随着对肿瘤免疫微环境理解的加深，T细胞耗竭的研究正逐渐从单一的抑制性受体阻断，扩展到信号调控、代谢重编程以及表观遗传调节等多维度策略。CARD11的发现为开发新一代联合免疫疗法提供了潜在切入点。
上海营养与健康研究所胡榆、赵其凡、覃应全，上海交通大学梅颂为共同第一作者。上海营养与健康研究所吕伟、美国国立卫生研究院Michael J. Lenardo、上海交通大学医学院张燕、首都医科大学附属儿童医院张鹏、上海交通大学医学院瑞金医院李鹤成教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02192-w