学术动态
张智红/骆清铭/刘征《Nat Immunol》揭示肝汇管区巨噬细胞亚群LPAM具有神经保护功能并可减轻肝脏炎症
作者：张智红 来源自：中国免疫学会 点击数：597 发布时间：2025-09-09
2025年6月19日，海南大学生命健康学院免疫调控与成像团队在《Nature Immunology》上发表了题为“Neuroprotective liver portal area macrophages attenuate hepatic inflammation”的研究成果，通过完整肝叶的三维成像获取了CX3CR1+细胞在肝脏中的分布信息，结合单细胞测序从位置、发育、来源及功能多个方面定义了一群在肝脏汇管区密集分布的CX3CR1+CD63+巨噬细胞亚群（LPAM）。
肝脏是一个独特的免疫器官，由多种类型的免疫细胞组成。其中，肝脏巨噬细胞在维持肝脏稳态方面发挥着非常关键的作用。巨噬细胞的功能与其空间位置及所处的环境密切相关。此外，肝脏汇管区是维持肝脏稳态的重要部位，其功能障碍影响着肝脏疾病的发展。
研究人员利用前期开发的liver-CUBIC光透明成像技术和显微光学断层成像技术，发现肝脏中的CX3CR1+细胞还在肝脏汇管区密集排列。研究人员证明肝脏汇管区的CX3CR1+细胞表达巨噬细胞标志物，并将这一巨噬细胞亚群定义为肝脏汇管区巨噬细胞亚群（LPAMs）。该研究的三维成像数据显示，交感神经元在门静脉区域与LPAMs交织分布，部分交感神经元通过其神经末梢直接与LPAMs接触，并且LPAMs与背根神经节巨噬细胞在转录水平上表现出相似性，表明LPAM很可能是神经相关巨噬细胞。
在细胞发育方面，研究人员通过完整肝叶三维介观成像等技术证明，LPAMs在小鼠出生后的第7天开始逐渐形成在肝脏汇管区聚集分布的特点。此外，研究人员通过抗体封阻以及构建转基因小鼠的方式，证明LPAMs在肝脏中的发育和生存依赖于CSF1-CSF1R轴。研究人员进一步构建了骨髓嵌合体小鼠模型和连体小鼠模型，证明LPAMs能够被骨髓来源的细胞重构。
功能研究显示，LPAMs位于肝脏汇管区，能够捕获肝细胞来源的tfRFP抗原，但对循环凋亡细胞的处理能力较差。在生理条件下，LPAMs与汇管区的T细胞表现出密切而稳定的接触，且体外共培养实验证明LPAMs能够强烈刺激CD4+ T细胞的增殖，其刺激T细胞增殖的能力与肝脏DC相当，与DC、KC和LCM相比，LPAM在增殖的T细胞中诱导了更高比例的调节性T细胞（Treg），这些结果预示着LPAMs在维持肝脏稳态中可能发挥着重要作用。在病理条件下，LPAMs特异性剔除会增加小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中炎症性粒细胞浸润，以及肝脏汇管区交感神经退行的加重，表明在NASH疾病状态下，LPAMs起到了维持肝脏稳态和神经保护的作用。
《Nature Immunology》同期发布题为“Portal macrophages maintain liver homeostasis”的新闻报道，评论到：“该研究揭示了一群驻留于肝门静脉区的巨噬细胞亚群及其潜在功能，深化了我们对肝脏巨噬细胞空间异质性的认知。该研究同时强调了在特定器官不同解剖区域定位巨噬细胞亚群并解析其独特功能的重要性。此项发现将有助于深入理解这些具有战略定位的巨噬细胞亚群如何共同维护组织或器官的完整性，进而为设计更有效的巨噬细胞靶向治疗策略奠定基础——通过恢复组织完整性或治疗器官特异性疾病实现精准干预。”
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02190-y
肝脏是一个独特的免疫器官，由多种类型的免疫细胞组成。其中，肝脏巨噬细胞在维持肝脏稳态方面发挥着非常关键的作用。巨噬细胞的功能与其空间位置及所处的环境密切相关。此外，肝脏汇管区是维持肝脏稳态的重要部位，其功能障碍影响着肝脏疾病的发展。
研究人员利用前期开发的liver-CUBIC光透明成像技术和显微光学断层成像技术，发现肝脏中的CX3CR1+细胞还在肝脏汇管区密集排列。研究人员证明肝脏汇管区的CX3CR1+细胞表达巨噬细胞标志物，并将这一巨噬细胞亚群定义为肝脏汇管区巨噬细胞亚群（LPAMs）。该研究的三维成像数据显示，交感神经元在门静脉区域与LPAMs交织分布，部分交感神经元通过其神经末梢直接与LPAMs接触，并且LPAMs与背根神经节巨噬细胞在转录水平上表现出相似性，表明LPAM很可能是神经相关巨噬细胞。
在细胞发育方面，研究人员通过完整肝叶三维介观成像等技术证明，LPAMs在小鼠出生后的第7天开始逐渐形成在肝脏汇管区聚集分布的特点。此外，研究人员通过抗体封阻以及构建转基因小鼠的方式，证明LPAMs在肝脏中的发育和生存依赖于CSF1-CSF1R轴。研究人员进一步构建了骨髓嵌合体小鼠模型和连体小鼠模型，证明LPAMs能够被骨髓来源的细胞重构。
功能研究显示，LPAMs位于肝脏汇管区，能够捕获肝细胞来源的tfRFP抗原，但对循环凋亡细胞的处理能力较差。在生理条件下，LPAMs与汇管区的T细胞表现出密切而稳定的接触，且体外共培养实验证明LPAMs能够强烈刺激CD4+ T细胞的增殖，其刺激T细胞增殖的能力与肝脏DC相当，与DC、KC和LCM相比，LPAM在增殖的T细胞中诱导了更高比例的调节性T细胞（Treg），这些结果预示着LPAMs在维持肝脏稳态中可能发挥着重要作用。在病理条件下，LPAMs特异性剔除会增加小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中炎症性粒细胞浸润，以及肝脏汇管区交感神经退行的加重，表明在NASH疾病状态下，LPAMs起到了维持肝脏稳态和神经保护的作用。
三维介观成像结合单细胞测序分析发现肝脏汇管区巨噬细胞新亚群
《Nature Immunology》同期发布题为“Portal macrophages maintain liver homeostasis”的新闻报道，评论到：“该研究揭示了一群驻留于肝门静脉区的巨噬细胞亚群及其潜在功能，深化了我们对肝脏巨噬细胞空间异质性的认知。该研究同时强调了在特定器官不同解剖区域定位巨噬细胞亚群并解析其独特功能的重要性。此项发现将有助于深入理解这些具有战略定位的巨噬细胞亚群如何共同维护组织或器官的完整性，进而为设计更有效的巨噬细胞靶向治疗策略奠定基础——通过恢复组织完整性或治疗器官特异性疾病实现精准干预。”
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02190-y