学术动态
高昂团队《Cell》揭示磷脂酶类效应蛋白介导的细菌免疫机制
作者：高昂 来源自：中国免疫学会 点击数：411 发布时间：2025-09-10
亿万年来，噬菌体与细菌之间不断上演着攻防博弈。为了抵御噬菌体入侵，细菌进化出一系列复杂而精巧的抗噬菌体防御系统，被称为“原核生物的免疫系统”。细菌中的一类磷脂酶能够被噬菌体感染后产生的环状寡核苷酸信号分子激活，从而裂解细菌细胞膜，使细菌在噬菌体完成复制前死亡，以阻断噬菌体的复制与扩散。该系统在细菌中广泛存在，更为重要的是，它与高等生物cGAS-STING免疫通路具有明确的进化同源性。然而，这一系统如何被激活并发挥细胞杀伤功能，其分子机制一直不清楚，是该领域长期悬而未决的问题。
北京理工大学高昂团队联合中国科学院生物物理所高璞团队，在2025年7月10日出版的《Cell》杂志上发表了题为“Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity”的研究论文，揭示了细菌中磷脂酶类效应蛋白在响应环二核苷酸信号后发挥细胞杀伤作用的分子机制，为开发新型抗病毒策略和可控细胞裂解工具提供了理论依据。
研究团队发现，在未受到噬菌体感染时，大肠杆菌的磷脂酶类效应蛋白CapE处于静息状态，以二聚体形式存在，底物通道呈关闭状态。当噬菌体入侵后，寡核苷酸环化酶CdnE合成环二核苷酸信号分子cyclic-UMP-AMP (cUA) ，该分子结合并激活CapE。结合cUA后，CapE发生关键构象变化，以“头尾相接”的方式线性堆叠，自组装形成纤维状超分子复合物。纤维结构的形成使得通往酶活中心的底物通道开放，原本隐藏的催化位点暴露，促使效应蛋白从静息态转变为活化状态。活化后的CapE磷脂酶类效应蛋白能够高效裂解细胞膜，最终导致细胞裂解和死亡。
通过对实验结果的深入分析，研究团队确定了CapE在识别信号分子、自组装及催化活化过程中的关键位点。随后，结合定点突变及噬菌体感染实验，系统地验证了这些关键位点对CapE 抗噬菌体功能的重要性。为了模拟CapE 被cUA 激活后裂解细胞膜的过程，研究者采用脂质体模拟细胞膜结构，并加入CapE 与cUA 进行电镜观察，结果显示CapE 在响应cUA 后能够通过自组装介导膜裂解。此外，研究团队还利用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和超分辨荧光成像，观察到噬菌体感染过程中，CapE在细菌细胞内聚集并形成纤维状结构。
值得注意的是，研究团队发现来源于霍乱弧菌的磷脂酶类效应蛋白CapV（CapE同源蛋白）在结合第二信使分子3’3’-cGAMP后，同样可形成纤维状结构，这提示通过超分子组装执行细胞杀伤功能可能是一种保守的抗噬菌体策略。更有趣的是，磷脂酶类效应蛋白在结合环状寡核苷酸后形成的超分子纤维，与真核细胞中cGAS-STING通路激活后的多聚化组装现象非常相似。这就像是数亿年前的一次基因“分家”，细菌选择直接裂解细胞阻断病毒传播，而人类细胞则演化出更精细的免疫应答——但它们的核心逻辑惊人一致。
该研究系统性地揭示了磷脂酶类效应蛋白在响应环状寡核苷酸分子之后，通过自组装形成超分子纤维结构并降解细胞内膜完成细胞杀伤的分子机制。这不仅为深刻理解细菌抗病毒系统的作用模式提供了关键信息，也为基于该系统的分子生物学工具的开发提供了重要基础。
北京理工大学生命学院高昂教授为最后通讯作者，中国科学院生物物理研究所高璞研究员为共同通讯作者，北京理工大学博士研究生王靖格论文第一作者。清华大学李栋教授以及生物物理研究所孙飞/朱赟研究员团队为该研究提供了重要帮助。该研究获得国家自然科学基金资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742500457X
北京理工大学高昂团队联合中国科学院生物物理所高璞团队，在2025年7月10日出版的《Cell》杂志上发表了题为“Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity”的研究论文，揭示了细菌中磷脂酶类效应蛋白在响应环二核苷酸信号后发挥细胞杀伤作用的分子机制，为开发新型抗病毒策略和可控细胞裂解工具提供了理论依据。
研究团队发现，在未受到噬菌体感染时，大肠杆菌的磷脂酶类效应蛋白CapE处于静息状态，以二聚体形式存在，底物通道呈关闭状态。当噬菌体入侵后，寡核苷酸环化酶CdnE合成环二核苷酸信号分子cyclic-UMP-AMP (cUA) ，该分子结合并激活CapE。结合cUA后，CapE发生关键构象变化，以“头尾相接”的方式线性堆叠，自组装形成纤维状超分子复合物。纤维结构的形成使得通往酶活中心的底物通道开放，原本隐藏的催化位点暴露，促使效应蛋白从静息态转变为活化状态。活化后的CapE磷脂酶类效应蛋白能够高效裂解细胞膜，最终导致细胞裂解和死亡。
通过对实验结果的深入分析，研究团队确定了CapE在识别信号分子、自组装及催化活化过程中的关键位点。随后，结合定点突变及噬菌体感染实验，系统地验证了这些关键位点对CapE 抗噬菌体功能的重要性。为了模拟CapE 被cUA 激活后裂解细胞膜的过程，研究者采用脂质体模拟细胞膜结构，并加入CapE 与cUA 进行电镜观察，结果显示CapE 在响应cUA 后能够通过自组装介导膜裂解。此外，研究团队还利用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和超分辨荧光成像，观察到噬菌体感染过程中，CapE在细菌细胞内聚集并形成纤维状结构。
值得注意的是，研究团队发现来源于霍乱弧菌的磷脂酶类效应蛋白CapV（CapE同源蛋白）在结合第二信使分子3’3’-cGAMP后，同样可形成纤维状结构，这提示通过超分子组装执行细胞杀伤功能可能是一种保守的抗噬菌体策略。更有趣的是，磷脂酶类效应蛋白在结合环状寡核苷酸后形成的超分子纤维，与真核细胞中cGAS-STING通路激活后的多聚化组装现象非常相似。这就像是数亿年前的一次基因“分家”，细菌选择直接裂解细胞阻断病毒传播，而人类细胞则演化出更精细的免疫应答——但它们的核心逻辑惊人一致。
该研究系统性地揭示了磷脂酶类效应蛋白在响应环状寡核苷酸分子之后，通过自组装形成超分子纤维结构并降解细胞内膜完成细胞杀伤的分子机制。这不仅为深刻理解细菌抗病毒系统的作用模式提供了关键信息，也为基于该系统的分子生物学工具的开发提供了重要基础。
北京理工大学生命学院高昂教授为最后通讯作者，中国科学院生物物理研究所高璞研究员为共同通讯作者，北京理工大学博士研究生王靖格论文第一作者。清华大学李栋教授以及生物物理研究所孙飞/朱赟研究员团队为该研究提供了重要帮助。该研究获得国家自然科学基金资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742500457X