学术动态
西湖大学周挺团队《Nature》揭示树突状细胞间质迁移能力受损驱动肿瘤免疫逃逸
作者：周挺 来源自：中国免疫学会 点击数：197 发布时间：2025-09-18
树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）承担着将肿瘤抗原递送至肿瘤引流淋巴结（tumor draining lymph nodes, tdLNs）并在此完成T细胞初始激活的核心任务。为实现这一过程，树突状细胞需自肿瘤微环境出发，在组织间质中持续、定向迁移，即间质迁移，最终到达引流淋巴结。然而，这一跨组织迁移在肿瘤进展期是否成为免疫逃逸的关键瓶颈、其受限的具体机制以及干预路径并不明确。
2025年6月25日，西湖大学医学院周挺团队在《Nature》发表论文“Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity”，系统揭示肿瘤微环境对树突状细胞间质迁移的抑制导致其进入引流淋巴结受损，从而削弱肿瘤特异性免疫应答并促进免疫逃逸。在此基础上，团队借助体内全基因组CRISPR筛选发现了PDE5–cGMP作为重要信号通路调节树突状细胞间质迁移能力，基于此提出抑制PDE5以恢复树突状细胞迁移并维持抗肿瘤免疫反应，作为免疫治疗的新方向。
研究首先在人类样本与小鼠模型中进行分析，发现随着肿瘤进展，引流淋巴结内迁移型树突状细胞持续减少，导致肿瘤特异性T细胞的启动受阻。团队进一步构建体内全基因组CRISPR功能筛选，以“能否从肿瘤成功到达引流淋巴结”作为筛选指标，发现PDE5作为富集215倍的首要负向调控因子。深入研究发现，PDE5作为cGMP降解酶，其维护的细胞内cGMP浓度是调控树突状细胞间质迁移的重要信号分子。
机制层面，研究显示晚期肿瘤并非通过提高PDE5表达来降解更多cGMP，而是下调上游可溶性鸟苷酸环化酶以及一氧化氮合成酶，致使树突状细胞细胞内cGMP合成受限并引发间质迁移效率下降。进一步，cGMP经RhoA–ROCK–myosin II通路增强细胞骨架收缩，从而提升树突状细胞在组织间质中的迁移能力。cGMP调节细胞迁移在五十年前的阿米巴虫中研究过，本课题的发现把cGMP调控的阿米巴式样运动这一重要分子机制从原生生物拓展至哺乳动物免疫细胞。
在药理学层面，团队使用已获批的PDE5抑制剂西地那非（sildenafil）可有效维持树突状细胞内cGMP浓度，恢复晚期荷瘤小鼠中树突状细胞向引流淋巴结的归巢，并维持以树突状细胞为依赖的抗肿瘤免疫反应。本研究强调以加强树突状细胞在引流淋巴结中的数量，链接肿瘤微环境和引流淋巴结这两个重要位置，与免疫检查点疗法形成互补，为后续提升免疫检查点响应提供了新的探索。
论文通讯作者为西湖大学医学院周挺研究员；汤海潮和韦宗仿为本文共同第一作者。西湖大学章永登团队提供超分辨成像；北京协和医院吴焕文团队、西湖大学附属杭州市第一人民医院夏冰团队提供临床样本；西湖大学李旭团队开展cGMP结合蛋白鉴定。本研究得到国家自然科学基金委、科技部、浙江省、西湖实验室、西湖大学、西湖教育基金会等经费的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
2025年6月25日，西湖大学医学院周挺团队在《Nature》发表论文“Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity”，系统揭示肿瘤微环境对树突状细胞间质迁移的抑制导致其进入引流淋巴结受损，从而削弱肿瘤特异性免疫应答并促进免疫逃逸。在此基础上，团队借助体内全基因组CRISPR筛选发现了PDE5–cGMP作为重要信号通路调节树突状细胞间质迁移能力，基于此提出抑制PDE5以恢复树突状细胞迁移并维持抗肿瘤免疫反应，作为免疫治疗的新方向。
研究首先在人类样本与小鼠模型中进行分析，发现随着肿瘤进展，引流淋巴结内迁移型树突状细胞持续减少，导致肿瘤特异性T细胞的启动受阻。团队进一步构建体内全基因组CRISPR功能筛选，以“能否从肿瘤成功到达引流淋巴结”作为筛选指标，发现PDE5作为富集215倍的首要负向调控因子。深入研究发现，PDE5作为cGMP降解酶，其维护的细胞内cGMP浓度是调控树突状细胞间质迁移的重要信号分子。
机制层面，研究显示晚期肿瘤并非通过提高PDE5表达来降解更多cGMP，而是下调上游可溶性鸟苷酸环化酶以及一氧化氮合成酶，致使树突状细胞细胞内cGMP合成受限并引发间质迁移效率下降。进一步，cGMP经RhoA–ROCK–myosin II通路增强细胞骨架收缩，从而提升树突状细胞在组织间质中的迁移能力。cGMP调节细胞迁移在五十年前的阿米巴虫中研究过，本课题的发现把cGMP调控的阿米巴式样运动这一重要分子机制从原生生物拓展至哺乳动物免疫细胞。
在药理学层面，团队使用已获批的PDE5抑制剂西地那非（sildenafil）可有效维持树突状细胞内cGMP浓度，恢复晚期荷瘤小鼠中树突状细胞向引流淋巴结的归巢，并维持以树突状细胞为依赖的抗肿瘤免疫反应。本研究强调以加强树突状细胞在引流淋巴结中的数量，链接肿瘤微环境和引流淋巴结这两个重要位置，与免疫检查点疗法形成互补，为后续提升免疫检查点响应提供了新的探索。
论文通讯作者为西湖大学医学院周挺研究员；汤海潮和韦宗仿为本文共同第一作者。西湖大学章永登团队提供超分辨成像；北京协和医院吴焕文团队、西湖大学附属杭州市第一人民医院夏冰团队提供临床样本；西湖大学李旭团队开展cGMP结合蛋白鉴定。本研究得到国家自然科学基金委、科技部、浙江省、西湖实验室、西湖大学、西湖教育基金会等经费的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9