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CAR-T细胞疗法：重塑免疫系统的“活体导弹”
作者：陈昱瑄、王东睿 来源自：中国免疫学会 点击数：632 发布时间：2026-01-05
在人体这个精密系统中，免疫系统一直扮演着忠诚卫士的角色，时刻警惕着外来入侵者和内部叛变的细胞。然而，狡猾的癌细胞不仅善于伪装，还能释放“烟雾弹”麻痹我们的防御系统，导致免疫细胞在战场上无法有效识别并杀伤肿瘤细胞，任由肿瘤肆意生长。
直到近年来，一种名为CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）的疗法横空出世，彻底改变了战局。它不再直接依赖化学药物去毒杀癌细胞，而是直接改造人体自身的免疫细胞，将其升级为精准制导的“活体导弹”，去主动寻找并摧毁肿瘤。有人称这项技术为继手术、放化疗之后，肿瘤治疗的第四大核心技术。
免疫系统的“阿喀琉斯之踵”与CAR-T的“绕道而行”
要理解CAR-T的强大，我们首先要明白人体免疫系统在对抗癌症时到底哪里出现了问题。这涉及到免疫学中一个核心概念——抗原呈递。
在正常情况下，人体的免疫系统（特别是细胞毒性T细胞，即CD8+ T细胞）并不能直接识别完整的病原体或癌细胞。它们需要抗原呈递细胞（APC，如树突状细胞）摄取并加工体内游走的细胞碎片和蛋白，然后将这些碎片的关键片段，像展示菜肴一样，摆在自己表面的“盘子”——MHC分子（主要组织相容性复合体，人类中称为HLA）上供T细胞“品尝”。当T细胞表面的T细胞受体同时触摸到了“盘子”且品尝到有问题的“菜肴”时，则会确认这是异常信号，然后对该异常细胞发动攻击。
然而，癌细胞在发生发展的过程中，进化出了一套极其狡猾的逃逸机制。癌细胞能够直接下调MHC表达，使得T细胞无法触摸到“盘子”而无法确认异常信号，从而无法激活；癌细胞也能够通过表达PD-L1等抑制性配体、下调或丢失部分关键抗原表达，来误导T细胞的识别过程，使得T细胞无法识别或被诱导进入耗竭状态。
CAR-T细胞疗法完美地绕过了这一生理限制。它的核心机制在于“非MHC依赖性识别” 。科学家们通过基因工程技术，将一个能够识别特定肿瘤抗原的单链抗体（scFv）与T细胞的激活信号域（CD3ζ）及共刺激信号域（如CD28、4-1BB）拼接在一起，形成一个全新的嵌合抗原受体（CAR）。当这个嵌合抗原受体被转导到T细胞上后，T细胞就不再依赖体内的抗原呈递细胞，也不受MHC分子的限制。CAR-T细胞自带能够识别特定抗原的“雷达”——scFv和启动自身激活程序的“扳机”——CD3ζ与共刺激信号域。这意味着它只要在体内游走时碰到了表达对应特定抗原的细胞，就能直接识别敌人并发动攻击。这种机制，从根本上破解了癌细胞通过下调MHC来逃避免疫监视的诡计。
CAR-T细胞治疗的“五步作战计划”
了解了CAR-T“绕开MHC”的科学原理后，让我们一起看看这种“活药物”是如何在工厂里被制造出来的。虽然原理听起来魔幻，但CAR-T的治疗流程却是非常严谨的临床医学实践。整个过程可以形象地比喻为一场“体外练兵，体内打仗”的军事行动，通常分为五个关键步骤：
第一步：动员与评估。 医生首先会对患者进行全面评估，确认是否符合CAR-T治疗的适应症（如复发难治性B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病或多发性骨髓瘤等）。必要时会进行化疗动员，让体内的T细胞“活跃”起来。
第二步：细胞单采（抽）。 这就像是在茫茫人海中招募“预备役士兵”。通过外周血血细胞分离机，医生会从患者的血液中分离出单个核细胞，并从中纯化出T细胞。
第三步：基因改造与扩增（改与扩）。 这是最核心的“武器制造”环节。在GMP级别的实验室中，利用慢病毒或逆转录病毒载体，将CAR基因转入T细胞中。改造成功的CAR-T细胞会在体外接受特殊的培养和刺激，进行几何级数的扩增，完成“体外练兵”的流程。通常一个病人需要几十亿甚至上百亿个CAR-T细胞，这是一支庞大的“特种部队”。
第四步：清淋化疗（清场）。 在回输前，患者通常需要接受一个疗程的“清淋化疗”（如环磷酰胺等）。这一步的目的非常关键：一是清除体内残留的免疫细胞，为回输的CAR-T细胞腾出生存空间；二是减少体内的免疫抑制因素，为CAR-T细胞的爆发扫清障碍。
第五步：细胞回输（战）。 最后，这支经过训练和武装的CAR-T细胞大军通过静脉输注回患者体内。它们随血液循环游走，开始在体内寻找并结合表达特定抗原的肿瘤细胞，一场激烈的免疫战斗就此拉开序幕。
CAR-T细胞治疗中疗效与副作用的博弈
当CAR-T细胞在体内大杀四方时，患者往往会出现一种被称为“细胞因子释放综合征”（CRS）的反应，俗称“细胞因子风暴”。这是CAR-T疗法最典型、也是最需要警惕的副作用。
从生理机制上看，CRS的发生是因为大量的CAR-T细胞被激活后，释放出了巨量的炎症因子（如IL-6、TNF-α等）。高水平的炎症因子会引起全身性的炎症反应，临床表现为高热、寒战、低血压、呼吸困难等，很多患者会误以为这是病情恶化的表现，但实际上，发热往往是治疗有效的标志。它说明CAR-T细胞已经找到了敌人，并且正在激烈交火。
但这场战斗如果失去控制，就会损伤自身。严重的CRS可能导致多器官功能衰竭。因此，在回输后的前两周，严密的监护至关重要。目前，医学界已经有了非常成熟的应对方案，例如使用一种IL-6受体拮抗剂来降低引起炎症的IL-6水平，实现精准“灭火”；或者使用糖皮质激素进行全身抗炎。此外，部分患者还可能出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为意识模糊、失语、震颤等，这需要医生根据具体情况进行综合管理。
CAR-T细胞治疗的未来版图
尽管CAR-T细胞治疗在血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成就，但科学家们的目标远不止于此。目前的科研前沿正致力于解决CAR-T细胞治疗在实战中发现的诸多问题：CAR-T细胞的持久性、CAR-T细胞对实体瘤的攻克、CAR-T细胞治疗自身免疫病和CAR-T细胞治疗的技术革新等。
在提高CAR-T细胞持久性方面，研究人员正在探索多种策略以增强CAR-T细胞在体内的存活时间和功能，CAR-T细胞的持久性是影响其治疗效果的关键因素之一。首先，可以采用特定的T细胞亚群，如具有长期存活和快速响应能力的记忆T细胞，来制造CAR-T细胞，可以显著提高其在体内的持久性。其次，基因编辑技术的应用也为增强CAR-T细胞的持久性提供了新的途径，比如通过CRISPR-Cas9等技术敲除CAR-T细胞上的抑制性受体（如PD-1），能够减少免疫抑制信号对CAR-T细胞的影响。此外，设计CAR-T细胞使其能够分泌免疫刺激性细胞因子（如IL-15、IL-18）也是一种有效的策略，这些细胞因子不仅可以促进CAR-T细胞的增殖和存活，还能改善肿瘤微环境，增强免疫反应的整体效果。通过这些创新方法，CAR-T细胞的持久性得到了显著提升，为长期控制肿瘤和防止复发提供了有力支持。
在自身免疫病治疗中，CAR-T细胞并非攻击癌细胞，而是清除产生错误抗体的B细胞。目前全球已有多项临床试验注册并开始招募患者，以测试CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病中的疗效。CAR-T细胞疗法在自身免疫病中的应用主要集中在靶向B细胞相关的抗原，如CD19、CD20和BCMA。这些抗原在许多自身免疫病中起关键作用，通过清除自身反应性B细胞，可以减轻疾病症状。早期的临床报告也显示了CAR-T细胞疗法在难治性自身免疫病中的潜在疗效。
在实体瘤领域，由于肿瘤微环境更加复杂且缺乏高度特异性的抗原，CAR-T的疗效一直受限。目前的研究策略包括：“双靶点CAR-T”（只有同时识别两个抗原才激活，提高特异性）、“装甲CAR-T”（在CAR-T中额外表达IL-12或PD-1抗体，以对抗免疫微环境的抑制）、以及利用趋化因子受体（如CXCR2）改造CAR-T，帮助它们更好地浸润到实体瘤内部。
在技术革新方面，“通用型CAR-T”是一个热门方向。目前的CAR-T多为“自体移植”，即用自己的细胞制作CAR-T细胞产品后回输治疗，这不仅价格昂贵（动辄百万），且制备周期长、质量控制难度大、产品可能受到癌细胞的污染。通用型CAR-T利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，敲除T细胞上引起排异反应的基因，使其可以被任何患者使用，成为现货供应的产品。同时，科学家们也正在探索“体内原位CAR-T”技术，试图不通过体外培养，直接通过脂质纳米颗粒（LNP）或病毒等载体将CAR基因递送到体内的T细胞中，直接在体内完成改造，这将彻底颠覆现有的细胞治疗制造模式。
以上多种方面的进步，使得CAR-T细胞疗法有望在更多类型的癌症、自身免疫病以及其他难治性疾病中发挥重要作用，也将有更多患者能够更加安全、迅速地用上有效的CAR-T细胞产品。
结语
CAR-T细胞治疗的出现，标志着人类抗癌战争进入了一个全新的时代。它不再是对人体进行无差别的“地毯式轰炸”，而是通过智慧与科技，赋能我们自身的生命系统，去精准地修复和消灭病变。对于许多曾经被判了“死刑”的复发难治性血液肿瘤患者来说，这扇门的打开，意味着生的希望。
直到近年来，一种名为CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）的疗法横空出世，彻底改变了战局。它不再直接依赖化学药物去毒杀癌细胞，而是直接改造人体自身的免疫细胞，将其升级为精准制导的“活体导弹”，去主动寻找并摧毁肿瘤。有人称这项技术为继手术、放化疗之后，肿瘤治疗的第四大核心技术。
免疫系统的“阿喀琉斯之踵”与CAR-T的“绕道而行”
要理解CAR-T的强大，我们首先要明白人体免疫系统在对抗癌症时到底哪里出现了问题。这涉及到免疫学中一个核心概念——抗原呈递。
在正常情况下，人体的免疫系统（特别是细胞毒性T细胞，即CD8+ T细胞）并不能直接识别完整的病原体或癌细胞。它们需要抗原呈递细胞（APC，如树突状细胞）摄取并加工体内游走的细胞碎片和蛋白，然后将这些碎片的关键片段，像展示菜肴一样，摆在自己表面的“盘子”——MHC分子（主要组织相容性复合体，人类中称为HLA）上供T细胞“品尝”。当T细胞表面的T细胞受体同时触摸到了“盘子”且品尝到有问题的“菜肴”时，则会确认这是异常信号，然后对该异常细胞发动攻击。
然而，癌细胞在发生发展的过程中，进化出了一套极其狡猾的逃逸机制。癌细胞能够直接下调MHC表达，使得T细胞无法触摸到“盘子”而无法确认异常信号，从而无法激活；癌细胞也能够通过表达PD-L1等抑制性配体、下调或丢失部分关键抗原表达，来误导T细胞的识别过程，使得T细胞无法识别或被诱导进入耗竭状态。
CAR-T细胞疗法完美地绕过了这一生理限制。它的核心机制在于“非MHC依赖性识别” 。科学家们通过基因工程技术，将一个能够识别特定肿瘤抗原的单链抗体（scFv）与T细胞的激活信号域（CD3ζ）及共刺激信号域（如CD28、4-1BB）拼接在一起，形成一个全新的嵌合抗原受体（CAR）。当这个嵌合抗原受体被转导到T细胞上后，T细胞就不再依赖体内的抗原呈递细胞，也不受MHC分子的限制。CAR-T细胞自带能够识别特定抗原的“雷达”——scFv和启动自身激活程序的“扳机”——CD3ζ与共刺激信号域。这意味着它只要在体内游走时碰到了表达对应特定抗原的细胞，就能直接识别敌人并发动攻击。这种机制，从根本上破解了癌细胞通过下调MHC来逃避免疫监视的诡计。
CAR-T细胞治疗的“五步作战计划”
了解了CAR-T“绕开MHC”的科学原理后，让我们一起看看这种“活药物”是如何在工厂里被制造出来的。虽然原理听起来魔幻，但CAR-T的治疗流程却是非常严谨的临床医学实践。整个过程可以形象地比喻为一场“体外练兵，体内打仗”的军事行动，通常分为五个关键步骤：
第一步：动员与评估。 医生首先会对患者进行全面评估，确认是否符合CAR-T治疗的适应症（如复发难治性B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病或多发性骨髓瘤等）。必要时会进行化疗动员，让体内的T细胞“活跃”起来。
第二步：细胞单采（抽）。 这就像是在茫茫人海中招募“预备役士兵”。通过外周血血细胞分离机，医生会从患者的血液中分离出单个核细胞，并从中纯化出T细胞。
第三步：基因改造与扩增（改与扩）。 这是最核心的“武器制造”环节。在GMP级别的实验室中，利用慢病毒或逆转录病毒载体，将CAR基因转入T细胞中。改造成功的CAR-T细胞会在体外接受特殊的培养和刺激，进行几何级数的扩增，完成“体外练兵”的流程。通常一个病人需要几十亿甚至上百亿个CAR-T细胞，这是一支庞大的“特种部队”。
第四步：清淋化疗（清场）。 在回输前，患者通常需要接受一个疗程的“清淋化疗”（如环磷酰胺等）。这一步的目的非常关键：一是清除体内残留的免疫细胞，为回输的CAR-T细胞腾出生存空间；二是减少体内的免疫抑制因素，为CAR-T细胞的爆发扫清障碍。
第五步：细胞回输（战）。 最后，这支经过训练和武装的CAR-T细胞大军通过静脉输注回患者体内。它们随血液循环游走，开始在体内寻找并结合表达特定抗原的肿瘤细胞，一场激烈的免疫战斗就此拉开序幕。
CAR-T细胞治疗中疗效与副作用的博弈
当CAR-T细胞在体内大杀四方时，患者往往会出现一种被称为“细胞因子释放综合征”（CRS）的反应，俗称“细胞因子风暴”。这是CAR-T疗法最典型、也是最需要警惕的副作用。
从生理机制上看，CRS的发生是因为大量的CAR-T细胞被激活后，释放出了巨量的炎症因子（如IL-6、TNF-α等）。高水平的炎症因子会引起全身性的炎症反应，临床表现为高热、寒战、低血压、呼吸困难等，很多患者会误以为这是病情恶化的表现，但实际上，发热往往是治疗有效的标志。它说明CAR-T细胞已经找到了敌人，并且正在激烈交火。
但这场战斗如果失去控制，就会损伤自身。严重的CRS可能导致多器官功能衰竭。因此，在回输后的前两周，严密的监护至关重要。目前，医学界已经有了非常成熟的应对方案，例如使用一种IL-6受体拮抗剂来降低引起炎症的IL-6水平，实现精准“灭火”；或者使用糖皮质激素进行全身抗炎。此外，部分患者还可能出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为意识模糊、失语、震颤等，这需要医生根据具体情况进行综合管理。
CAR-T细胞治疗的未来版图
尽管CAR-T细胞治疗在血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成就，但科学家们的目标远不止于此。目前的科研前沿正致力于解决CAR-T细胞治疗在实战中发现的诸多问题：CAR-T细胞的持久性、CAR-T细胞对实体瘤的攻克、CAR-T细胞治疗自身免疫病和CAR-T细胞治疗的技术革新等。
在提高CAR-T细胞持久性方面，研究人员正在探索多种策略以增强CAR-T细胞在体内的存活时间和功能，CAR-T细胞的持久性是影响其治疗效果的关键因素之一。首先，可以采用特定的T细胞亚群，如具有长期存活和快速响应能力的记忆T细胞，来制造CAR-T细胞，可以显著提高其在体内的持久性。其次，基因编辑技术的应用也为增强CAR-T细胞的持久性提供了新的途径，比如通过CRISPR-Cas9等技术敲除CAR-T细胞上的抑制性受体（如PD-1），能够减少免疫抑制信号对CAR-T细胞的影响。此外，设计CAR-T细胞使其能够分泌免疫刺激性细胞因子（如IL-15、IL-18）也是一种有效的策略，这些细胞因子不仅可以促进CAR-T细胞的增殖和存活，还能改善肿瘤微环境，增强免疫反应的整体效果。通过这些创新方法，CAR-T细胞的持久性得到了显著提升，为长期控制肿瘤和防止复发提供了有力支持。
在自身免疫病治疗中，CAR-T细胞并非攻击癌细胞，而是清除产生错误抗体的B细胞。目前全球已有多项临床试验注册并开始招募患者，以测试CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病中的疗效。CAR-T细胞疗法在自身免疫病中的应用主要集中在靶向B细胞相关的抗原，如CD19、CD20和BCMA。这些抗原在许多自身免疫病中起关键作用，通过清除自身反应性B细胞，可以减轻疾病症状。早期的临床报告也显示了CAR-T细胞疗法在难治性自身免疫病中的潜在疗效。
在实体瘤领域，由于肿瘤微环境更加复杂且缺乏高度特异性的抗原，CAR-T的疗效一直受限。目前的研究策略包括：“双靶点CAR-T”（只有同时识别两个抗原才激活，提高特异性）、“装甲CAR-T”（在CAR-T中额外表达IL-12或PD-1抗体，以对抗免疫微环境的抑制）、以及利用趋化因子受体（如CXCR2）改造CAR-T，帮助它们更好地浸润到实体瘤内部。
在技术革新方面，“通用型CAR-T”是一个热门方向。目前的CAR-T多为“自体移植”，即用自己的细胞制作CAR-T细胞产品后回输治疗，这不仅价格昂贵（动辄百万），且制备周期长、质量控制难度大、产品可能受到癌细胞的污染。通用型CAR-T利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，敲除T细胞上引起排异反应的基因，使其可以被任何患者使用，成为现货供应的产品。同时，科学家们也正在探索“体内原位CAR-T”技术，试图不通过体外培养，直接通过脂质纳米颗粒（LNP）或病毒等载体将CAR基因递送到体内的T细胞中，直接在体内完成改造，这将彻底颠覆现有的细胞治疗制造模式。
以上多种方面的进步，使得CAR-T细胞疗法有望在更多类型的癌症、自身免疫病以及其他难治性疾病中发挥重要作用，也将有更多患者能够更加安全、迅速地用上有效的CAR-T细胞产品。
结语
CAR-T细胞治疗的出现，标志着人类抗癌战争进入了一个全新的时代。它不再是对人体进行无差别的“地毯式轰炸”，而是通过智慧与科技，赋能我们自身的生命系统，去精准地修复和消灭病变。对于许多曾经被判了“死刑”的复发难治性血液肿瘤患者来说，这扇门的打开，意味着生的希望。
浙江大学
陈昱瑄、王东睿
陈昱瑄、王东睿