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“特洛伊木马”：被癌细胞劫持的神经，如何为免疫系统设下陷阱？
作者：吕家迪 来源自：中国免疫学会 点击数：176 发布时间：2026-01-06
长期以来，癌症治疗主要聚焦于肿瘤细胞本身或局部免疫微环境。但越来越多的证据表明，肿瘤是一种系统性疾病，它会利用全身尺度的复杂调控机制实现免疫逃逸。在这个系统中，神经系统扮演着特殊角色。最新研究发现，肿瘤细胞能“劫持”人体内的神经系统，将其转化为传递抑制信号的“通信电缆”，从而远程操控免疫器官的功能。这种跨器官的神经免疫轴调控，为理解肿瘤如何逃避免疫监视提供了全新视角。神经系统与免疫系统的交流在正常情况下是维持内环境稳定的重要机制，但在肿瘤的操控下，这一机制变成了攻击自身防御系统的“特洛伊木马”。那么，神经系统究竟是如何被肿瘤细胞劫持的？又是如何为免疫系统设下陷阱的？
被劫持的“通信电缆”
新近发表在权威期刊上的研究揭示了一个令人震惊的机制：肿瘤细胞能够“劫持”感觉神经，远程抑制引流淋巴结中的抗肿瘤免疫应答，从而实现系统层面的免疫逃逸。这一过程始于肿瘤微环境中的复杂互动。研究表明，肿瘤组织中感觉神经异常富集，其密度不仅与患者更强的术前疼痛相关，还与肿瘤组织及外周血中抑制性免疫环境的形成密切相关。进一步观察发现，肿瘤相关巨噬细胞与感觉神经在空间上紧密相邻。当肿瘤细胞感受到来自微环境的压力时，会分泌一种名为SLIT2的信号分子。这种分子能够激活支配肿瘤的感觉神经元，从而产生疼痛信号。这种神经激活模式与疾病进展速度呈正相关，提示肿瘤可能形成了一套利用神经系统主动抑制免疫的精密“策略”。
信号传递的秘密
感觉神经元具有“假单极”的特性，这意味着在肿瘤组织中被激活的感觉神经，能够间接影响支配邻近组织的感觉神经。通过神经逆行示踪、光遗传学等前沿技术，科学家们清晰地观察到：激活支配肿瘤的感觉神经，可以进一步激活支配下游引流淋巴结的感觉神经。这些被激活的神经通过分泌降钙素基因相关肽（CGRP），使原本作为免疫前哨站的淋巴结逐渐呈现出免疫抑制状态。
CGRP的作用远不止于此。在骨转移瘤的研究中，科学家发现表达CGRP的感觉神经在骨转移小鼠的骨膜中异常富集，而肿瘤骨转移患者的血清CGRP水平也显著升高。更关键的是，CGRP能够通过结合受体CRLR，激活癌细胞内的p38/HSP27信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖。临床数据也进一步证实，癌细胞上CRLR受体水平越高，患者的无复发生存期越短。这表明，CGRP不仅是疼痛信使，更是肿瘤生长的“推进剂”。
被CGRP重塑的淋巴结，其功能发生根本性改变。它们通过减少一种名为CCL5的关键趋化因子的产生，削弱了树突状细胞激活CD8+ T细胞的能力。最终，这一变化导致原发肿瘤中的巨噬细胞被极化为促肿瘤的M2型，从而帮助肿瘤细胞成功逃避免疫系统的杀伤。在小鼠模型中，研究人员通过阻断CGRP信号通路，成功逆转了淋巴结的免疫抑制状态，显著增强了抗肿瘤免疫反应。这一发现为开发新型癌症治疗策略提供了重要思路。
神经作为“能量补给线”
肿瘤细胞对神经系统的利用堪称“全方位”。它们不仅劫持神经信号，甚至还将神经元当作直接的“能量补给线”。研究发现，神经元与肿瘤细胞之间会形成一种特殊的细胞器交换通道，使神经元能够将自身的功能性线粒体转移至肿瘤细胞中。这种转移并非被动泄漏，而是一个主动过程。在肿瘤细胞的刺激下，邻近的神经干细胞会迅速分化为神经元，并发生显著的代谢重编程，其线粒体质量和DNA拷贝数大幅增加，为“捐赠”做好了准备。通过这种“能量盗窃”，肿瘤细胞的能量代谢效率和应对不同环境的能力显著增强，从而获得更强的转移和生存优势。
这种机制在癌症转移中扮演了关键角色。动物实验显示，在原发肿瘤中，可能仅有约5%的癌细胞获得了这种“外援”线粒体。然而，在肺部转移灶中，这类细胞的比例飙升至27%，而在脑转移灶中更是达到惊人的46%。这清晰地表明，那些成功“窃取”了神经元线粒体的癌细胞或其后代，在残酷的转移竞争中获得显著优势，更有可能在远端器官“落地生根”。对人类前列腺癌和乳腺癌样本的分析也支持这一发现，靠近神经的癌细胞往往含有更多的线粒体。
疼痛的双重角色
临床上，癌症疼痛常被视为需要缓解的症状，但最新研究揭示了它更复杂的作用。疼痛不仅是肿瘤侵袭的结果，其本身就是肿瘤免疫逃逸机制的一个关键组成部分和生物标志。肿瘤在激活感觉神经产生疼痛信号的同时，也会启动一系列远程抑制免疫系统的连锁反应。这使得疼痛管理与肿瘤治疗的联系变得空前紧密。在晚期前列腺癌的临床研究中，疼痛程度已被证实是患者生存期的独立因素；同时，疼痛减轻的患者生存获益明显。
深入研究揭示了癌痛背后复杂的“双阶段”神经免疫对话。在早期，背根神经节神经元释放的P物质是启动疼痛的关键。它通过激活神经激肽1受体，招募大量促炎型M1巨噬细胞，形成早期疼痛的核心轴。而到了疾病晚期，主导机制发生切换，神经元转而释放CCL2和CCL3等趋化因子，持续招募巨噬细胞以维持疼痛状态。这一发现为针对不同病程阶段进行精准镇痛干预提供了理论依据。
更令人惊讶的是，外周肿瘤的影响能够直达中枢，引发全身性共病。在胰腺癌模型中，研究发现肿瘤会通过改变全身代谢，导致血液中S-腺苷甲硫氨酸水平升高。这种代谢物进入大脑后，会改变臂旁核神经元的表观遗传状态，使其处于过度兴奋状态，进而同时驱动疼痛和抑郁样行为的发生。这从系统层面揭示了肿瘤如何通过神经免疫系统，全方位地影响患者的身心健康。
未来展望：解码肿瘤的“神经密码”
随着对肿瘤神经免疫交流理解的深入，这一领域正站在革命性突破的门槛上。未来的研究将不再局限于单一学科视角，而是整合神经科学、免疫学和肿瘤学的跨学科探索。科研人员正在开发能够精确干预肿瘤神经通讯的新型药物，并初步显示出巨大的肿瘤治疗潜力。例如，利用已上市的偏头痛治疗药物（CGRP受体抑制剂）来阻断肿瘤与淋巴结间的神经通讯，在临床前研究中已显示出既能增强免疫治疗疗效，又能抑制癌痛的双重效果。类似的，针对感觉神经释放的P物质或特定趋化因子的阻断策略，也为肿瘤患者阶段化精准治疗提供了新方向。此外，一些研究开始探索通过限制特定饮食（如蛋氨酸限制），降低促进疼痛–抑郁共病的代谢物水平，从而实现镇痛与抗癌的协同效应。未来五到十年，我们或许能看到基于肿瘤神经特征的新型分类方法，实现更精准的个性化治疗。同时，研究可能揭示不同肿瘤类型“劫持”神经系统的独特策略，为开发特异性靶向疗法提供依据。
这一充满活力的交叉领域提醒我们，人体是一个高度整合的系统，对抗肿瘤需要系统性的思维和策略。当免疫学家与神经科学家携手，破译更多肿瘤用于逃逸的“神经密码”时，人类终将在与肿瘤的漫长斗争中，开辟出全新的治疗路径。
被劫持的“通信电缆”
新近发表在权威期刊上的研究揭示了一个令人震惊的机制：肿瘤细胞能够“劫持”感觉神经，远程抑制引流淋巴结中的抗肿瘤免疫应答，从而实现系统层面的免疫逃逸。这一过程始于肿瘤微环境中的复杂互动。研究表明，肿瘤组织中感觉神经异常富集，其密度不仅与患者更强的术前疼痛相关，还与肿瘤组织及外周血中抑制性免疫环境的形成密切相关。进一步观察发现，肿瘤相关巨噬细胞与感觉神经在空间上紧密相邻。当肿瘤细胞感受到来自微环境的压力时，会分泌一种名为SLIT2的信号分子。这种分子能够激活支配肿瘤的感觉神经元，从而产生疼痛信号。这种神经激活模式与疾病进展速度呈正相关，提示肿瘤可能形成了一套利用神经系统主动抑制免疫的精密“策略”。
信号传递的秘密
感觉神经元具有“假单极”的特性，这意味着在肿瘤组织中被激活的感觉神经，能够间接影响支配邻近组织的感觉神经。通过神经逆行示踪、光遗传学等前沿技术，科学家们清晰地观察到：激活支配肿瘤的感觉神经，可以进一步激活支配下游引流淋巴结的感觉神经。这些被激活的神经通过分泌降钙素基因相关肽（CGRP），使原本作为免疫前哨站的淋巴结逐渐呈现出免疫抑制状态。
CGRP的作用远不止于此。在骨转移瘤的研究中，科学家发现表达CGRP的感觉神经在骨转移小鼠的骨膜中异常富集，而肿瘤骨转移患者的血清CGRP水平也显著升高。更关键的是，CGRP能够通过结合受体CRLR，激活癌细胞内的p38/HSP27信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖。临床数据也进一步证实，癌细胞上CRLR受体水平越高，患者的无复发生存期越短。这表明，CGRP不仅是疼痛信使，更是肿瘤生长的“推进剂”。
被CGRP重塑的淋巴结，其功能发生根本性改变。它们通过减少一种名为CCL5的关键趋化因子的产生，削弱了树突状细胞激活CD8+ T细胞的能力。最终，这一变化导致原发肿瘤中的巨噬细胞被极化为促肿瘤的M2型，从而帮助肿瘤细胞成功逃避免疫系统的杀伤。在小鼠模型中，研究人员通过阻断CGRP信号通路，成功逆转了淋巴结的免疫抑制状态，显著增强了抗肿瘤免疫反应。这一发现为开发新型癌症治疗策略提供了重要思路。
神经作为“能量补给线”
肿瘤细胞对神经系统的利用堪称“全方位”。它们不仅劫持神经信号，甚至还将神经元当作直接的“能量补给线”。研究发现，神经元与肿瘤细胞之间会形成一种特殊的细胞器交换通道，使神经元能够将自身的功能性线粒体转移至肿瘤细胞中。这种转移并非被动泄漏，而是一个主动过程。在肿瘤细胞的刺激下，邻近的神经干细胞会迅速分化为神经元，并发生显著的代谢重编程，其线粒体质量和DNA拷贝数大幅增加，为“捐赠”做好了准备。通过这种“能量盗窃”，肿瘤细胞的能量代谢效率和应对不同环境的能力显著增强，从而获得更强的转移和生存优势。
这种机制在癌症转移中扮演了关键角色。动物实验显示，在原发肿瘤中，可能仅有约5%的癌细胞获得了这种“外援”线粒体。然而，在肺部转移灶中，这类细胞的比例飙升至27%，而在脑转移灶中更是达到惊人的46%。这清晰地表明，那些成功“窃取”了神经元线粒体的癌细胞或其后代，在残酷的转移竞争中获得显著优势，更有可能在远端器官“落地生根”。对人类前列腺癌和乳腺癌样本的分析也支持这一发现，靠近神经的癌细胞往往含有更多的线粒体。
疼痛的双重角色
临床上，癌症疼痛常被视为需要缓解的症状，但最新研究揭示了它更复杂的作用。疼痛不仅是肿瘤侵袭的结果，其本身就是肿瘤免疫逃逸机制的一个关键组成部分和生物标志。肿瘤在激活感觉神经产生疼痛信号的同时，也会启动一系列远程抑制免疫系统的连锁反应。这使得疼痛管理与肿瘤治疗的联系变得空前紧密。在晚期前列腺癌的临床研究中，疼痛程度已被证实是患者生存期的独立因素；同时，疼痛减轻的患者生存获益明显。
深入研究揭示了癌痛背后复杂的“双阶段”神经免疫对话。在早期，背根神经节神经元释放的P物质是启动疼痛的关键。它通过激活神经激肽1受体，招募大量促炎型M1巨噬细胞，形成早期疼痛的核心轴。而到了疾病晚期，主导机制发生切换，神经元转而释放CCL2和CCL3等趋化因子，持续招募巨噬细胞以维持疼痛状态。这一发现为针对不同病程阶段进行精准镇痛干预提供了理论依据。
更令人惊讶的是，外周肿瘤的影响能够直达中枢，引发全身性共病。在胰腺癌模型中，研究发现肿瘤会通过改变全身代谢，导致血液中S-腺苷甲硫氨酸水平升高。这种代谢物进入大脑后，会改变臂旁核神经元的表观遗传状态，使其处于过度兴奋状态，进而同时驱动疼痛和抑郁样行为的发生。这从系统层面揭示了肿瘤如何通过神经免疫系统，全方位地影响患者的身心健康。
未来展望：解码肿瘤的“神经密码”
随着对肿瘤神经免疫交流理解的深入，这一领域正站在革命性突破的门槛上。未来的研究将不再局限于单一学科视角，而是整合神经科学、免疫学和肿瘤学的跨学科探索。科研人员正在开发能够精确干预肿瘤神经通讯的新型药物，并初步显示出巨大的肿瘤治疗潜力。例如，利用已上市的偏头痛治疗药物（CGRP受体抑制剂）来阻断肿瘤与淋巴结间的神经通讯，在临床前研究中已显示出既能增强免疫治疗疗效，又能抑制癌痛的双重效果。类似的，针对感觉神经释放的P物质或特定趋化因子的阻断策略，也为肿瘤患者阶段化精准治疗提供了新方向。此外，一些研究开始探索通过限制特定饮食（如蛋氨酸限制），降低促进疼痛–抑郁共病的代谢物水平，从而实现镇痛与抗癌的协同效应。未来五到十年，我们或许能看到基于肿瘤神经特征的新型分类方法，实现更精准的个性化治疗。同时，研究可能揭示不同肿瘤类型“劫持”神经系统的独特策略，为开发特异性靶向疗法提供依据。
这一充满活力的交叉领域提醒我们，人体是一个高度整合的系统，对抗肿瘤需要系统性的思维和策略。当免疫学家与神经科学家携手，破译更多肿瘤用于逃逸的“神经密码”时，人类终将在与肿瘤的漫长斗争中，开辟出全新的治疗路径。
中国医学科学院基础医学研究所
吕家迪
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