学术动态
邵峰团队《Nature》发现新型抗肿瘤天然免疫途径
作者：刘佳琪 来源自：中国免疫学会 点击数：167 发布时间：2026-03-05
2025年12月10日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室在《Nature》上发表了题为“Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity”的研究成果。这篇研究首次系统性地揭示，激活胞内天然免疫受体ALPK1能够诱导高效的抗肿瘤免疫反应，为癌症免疫治疗开辟了一个全新的方向。
该工作始于邵峰实验室前期对ALPK1识别细菌代谢物ADP-Heptose（ADP-Hep）机制的发现，并在此基础上深入探究了该通路在肿瘤免疫中的功能。研究人员在多种小鼠肿瘤模型中发现，瘤内注射天然激动剂ADP-Hep能有效抑制肿瘤生长，且此效应完全依赖于小鼠自身的ALPK1通路，这为ALPK1激动剂的抗肿瘤潜力提供了初步证据。然而，ADP-Hep作为药物存在稳定性差的缺陷。为此，研究团队通过药物化学改造，成功合成了新型激动剂UDSP-Hep。该分子通过结构修饰，不仅稳定性大幅提升，其激动ALPK1的活性更比天然配体强约50倍，为后续的疗效与机制研究提供了优选的工具分子。
在治疗效果上，UDSP-Hep展现出强大的潜力。它在多种肿瘤模型中能有效抑制甚至清除肿瘤，并能在治愈的小鼠体内诱导出长达一年的保护性免疫记忆，防止肿瘤复发。更具临床意义的是，UDSP-Hep与现有的抗CTLA-4或抗PD-1抗体联用，产生了显著的协同效应，不仅大幅延长了小鼠生存期，甚至能让对单一免疫检查点抑制剂耐药的“冷肿瘤”产生应答，这为克服临床耐药问题提供了新思路。
关于其作用机制，研究表明UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8+ T细胞、树突状细胞和巨噬细胞，并通过关键趋化因子CXCL10和CCL2发挥作用。它能直接激活并增强树突状细胞的抗原交叉提呈功能，从而高效启动肿瘤特异性CD8+ T细胞应答。单细胞测序分析进一步揭示，UDSP-Hep能重塑肿瘤免疫微环境，增加具有更强持续作战能力的祖细胞样耗竭T细胞，同时减少终末耗竭T细胞，这为免疫应答的持久性提供了细胞基础。
与领域内备受关注的STING或TLR7/8激动剂相比，ALPK1激动剂显示出多方面的差异化优势：其表达谱更广泛，能直接增强肿瘤细胞自身的抗原呈递，更重要的是，它诱导潜在炎性因子IL-6和TNF-α的水平更低；在抗肿瘤免疫中激活ALPK1能产生更高比例的肿瘤特异性记忆T细胞，且不引起活化T细胞的凋亡，这些数据提示其可能具有更佳的安全性和长效保护特性。
综上所述，这项研究不仅鉴定ALPK1是一个极具前景的肿瘤免疫治疗新靶点，还开发了高效稳定的激动剂UDSP-Hep，系统阐明了其诱导抗肿瘤免疫的机制与独特优势。该发现为克服现有免疫疗法瓶颈提供了全新的策略，并为后续的临床转化奠定了坚实的理论基础。
北京生命科学研究所邵峰实验室的田笑影博士和博士研究生刘佳琪为本文第一作者。论文的其他作者还包括北京生命科学研究所李超实验室的李玉玺博士，邵峰实验室的王玉鹏博士、博士研究生罗袁涵宇、何华斌博士、佘杨博士，北京生命科学研究所代谢组学中心马燕博士，中科院生物物理所丁璟珒博士，中山大学肿瘤防治中心周平博士和北京生命科学研究所李超博士。邵峰博士为本文的通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略先导科技专项、中国医学科学院、和腾讯新基石研究员等项目支持，在北京生命科学研究所完成。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9
该工作始于邵峰实验室前期对ALPK1识别细菌代谢物ADP-Heptose（ADP-Hep）机制的发现，并在此基础上深入探究了该通路在肿瘤免疫中的功能。研究人员在多种小鼠肿瘤模型中发现，瘤内注射天然激动剂ADP-Hep能有效抑制肿瘤生长，且此效应完全依赖于小鼠自身的ALPK1通路，这为ALPK1激动剂的抗肿瘤潜力提供了初步证据。然而，ADP-Hep作为药物存在稳定性差的缺陷。为此，研究团队通过药物化学改造，成功合成了新型激动剂UDSP-Hep。该分子通过结构修饰，不仅稳定性大幅提升，其激动ALPK1的活性更比天然配体强约50倍，为后续的疗效与机制研究提供了优选的工具分子。
在治疗效果上，UDSP-Hep展现出强大的潜力。它在多种肿瘤模型中能有效抑制甚至清除肿瘤，并能在治愈的小鼠体内诱导出长达一年的保护性免疫记忆，防止肿瘤复发。更具临床意义的是，UDSP-Hep与现有的抗CTLA-4或抗PD-1抗体联用，产生了显著的协同效应，不仅大幅延长了小鼠生存期，甚至能让对单一免疫检查点抑制剂耐药的“冷肿瘤”产生应答，这为克服临床耐药问题提供了新思路。
关于其作用机制，研究表明UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8+ T细胞、树突状细胞和巨噬细胞，并通过关键趋化因子CXCL10和CCL2发挥作用。它能直接激活并增强树突状细胞的抗原交叉提呈功能，从而高效启动肿瘤特异性CD8+ T细胞应答。单细胞测序分析进一步揭示，UDSP-Hep能重塑肿瘤免疫微环境，增加具有更强持续作战能力的祖细胞样耗竭T细胞，同时减少终末耗竭T细胞，这为免疫应答的持久性提供了细胞基础。
与领域内备受关注的STING或TLR7/8激动剂相比，ALPK1激动剂显示出多方面的差异化优势：其表达谱更广泛，能直接增强肿瘤细胞自身的抗原呈递，更重要的是，它诱导潜在炎性因子IL-6和TNF-α的水平更低；在抗肿瘤免疫中激活ALPK1能产生更高比例的肿瘤特异性记忆T细胞，且不引起活化T细胞的凋亡，这些数据提示其可能具有更佳的安全性和长效保护特性。
综上所述，这项研究不仅鉴定ALPK1是一个极具前景的肿瘤免疫治疗新靶点，还开发了高效稳定的激动剂UDSP-Hep，系统阐明了其诱导抗肿瘤免疫的机制与独特优势。该发现为克服现有免疫疗法瓶颈提供了全新的策略，并为后续的临床转化奠定了坚实的理论基础。
北京生命科学研究所邵峰实验室的田笑影博士和博士研究生刘佳琪为本文第一作者。论文的其他作者还包括北京生命科学研究所李超实验室的李玉玺博士，邵峰实验室的王玉鹏博士、博士研究生罗袁涵宇、何华斌博士、佘杨博士，北京生命科学研究所代谢组学中心马燕博士，中科院生物物理所丁璟珒博士，中山大学肿瘤防治中心周平博士和北京生命科学研究所李超博士。邵峰博士为本文的通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略先导科技专项、中国医学科学院、和腾讯新基石研究员等项目支持，在北京生命科学研究所完成。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9