学术动态
上海市免疫治疗创新研究院周磊团队《Science》揭示炎症性肠病全新免疫调控机制
作者：周磊 来源自：中国免疫学会 点击数：511 发布时间：2026-10-23
炎症性肠病（IBD）是一类累及胃肠道的慢性、复发性炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其发病率在全球范围内持续上升。肠道免疫系统的过度激活是IBD的核心病理特征之一。近年来，靶向IGF1受体的药物，如已获批用于治疗甲状腺眼病的替妥尤单抗（Teprotumumab），在临床应用中被发现可能诱发或加重IBD，但其背后的原因一直悬而未决。
成纤维细胞是肠道组织中数量最多的间质细胞，传统上被认为主要承担维持组织结构的“支架”功能。然而，近年研究发现肠道成纤维细胞具有高度的异质性和可塑性，在肠道发育、稳态维持和疾病进程中发挥重要作用。尽管肠道成纤维细胞通过调控上皮细胞维持肠道稳态已被广泛报道，成纤维细胞-免疫细胞互作调控肠道免疫和炎症，以及在肠道生理或病理中的作用却知之甚少。
固有淋巴细胞（ILCs）是近年来被发现和定义的一类新型的淋巴样细胞群，它们主要定居在黏膜组织和实质器官内，对维持组织稳态、免疫和炎症起着重要的作用。根据主要转录因子的表达，ILCs可分为三个亚型，分别为T-bet+ ILC1、GATA3+ ILC2和RORγt+ ILC3。其中，ILC3主要定居于哺乳动物肠道中，对调节肠道内固有和适应性免疫应答、维持肠道免疫耐受、保持肠道屏障完整性及促进组织损伤后修复起着不可或缺的作用。然而，ILC3是否会响应成纤维细胞来源的信号而调控肠道炎症反应并不清楚。
2026年9月25日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院研究员周磊团队联合清华大学、美国康奈尔大学单位，在《Science》杂志上发表题为“Fibroblasts restrain gut inflammation by IGF1-dependent regulation of innate lymphocytes”的研究论文。该研究首次揭示肠道成纤维细胞通过分泌胰岛素样生长因子1（IGF1）调控ILC3中趋化因子CXCL10的表达，进而限制浆细胞样树突状细胞（pDC）募集，抑制肠道炎症的全新免疫调控轴，为IBD的发病机制提供了新视角，也为IBD的精准预防或治疗提供了新靶点和新思路。
C3⁺成纤维细胞是肠道IGF1的主要来源，在IBD中显著减少
研究团队通过对健康人和IBD患者肠道成纤维细胞的单细胞测序数据进行分析，发现了一群高表达补体成分3（C3）的成纤维细胞亚群——命名为C3⁺成纤维细胞，这群细胞在IBD患者的炎症组织中显著减少。进一步研究发现，C3⁺成纤维细胞是肠道中IGF1的主要来源，且在IBD患者中，这群“保护性”成纤维细胞的缺失与肠道炎症的发生发展密切相关。为验证成纤维细胞来源IGF1的功能，研究团队构建了在成纤维细胞中特异性敲除Igf1的小鼠模型，发现这些小鼠的结肠炎症更严重，说明成纤维细胞来源的IGF1对肠道具有重要保护作用。
IGF1通过ILC3抑制CXCL10-pDC轴，保护肠道免受炎症
那么，IGF1如何保护肠道免受炎症？研究团队发现ILC3在其中发挥重要作用。ILC3高表达IGF1受体（IGF1R），在ILC3中特异性敲除Igf1r后，小鼠结肠炎明显加剧。进一步机制研究显示，在炎症条件下，IFN-γ刺激ILC3产生大量趋化因子CXCL10，进而招募pDC到炎症部位，加重炎症；而C3⁺成纤维细胞来源的IGF1能够抑制这一过程，从而保护肠道免受炎症损伤。由此，研究团队揭示了依赖IGF1-CXCL10的“C3⁺成纤维细胞-ILC3-pDC”这一全新的肠道免疫调控轴。
刷新成纤维细胞认知，为IBD精准治疗提供新靶点
综上，该研究具有较高的科学意义和临床转化价值。一方面，它从根本上刷新了人们对成纤维细胞的认识——成纤维细胞不仅仅是“支架”，更是主动调控免疫反应的“指挥官”。另一方面，该研究为临床上观察到的IGF1R靶向药物（如teprotumumab）可能诱发IBD的副作用提供了直接的机制解释：阻断IGF1R信号后，ILC3失去约束，产生过量CXCL10，招募pDCs进入肠道，从而触发或加重炎症。这一发现提示，在开发或使用IGF1R靶向药物时，需密切关注患者的肠道炎症风险；同时也为IBD的治疗提供了一个全新的思路——通过靶向成纤维细胞-ILC3-pDC这一调控轴，或可精准抑制肠道炎症，而不影响全身其他免疫功能。
该论文由上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院周磊研究员、清华大学免疫所朱可可副教授和康奈尔大学医学院Sonnenberg教授共同指导完成。仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院博士生林青霞为第一作者，刘睿超、仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院博士后王强和康奈尔大学医学院康兰为论文的共同第一作者。陈柏源和卢瑜同学亦作出了重要贡献。在该项研究中做出贡献的还有多个科研团队，包括西湖大学医学院胡小玉教授、山东第一医科大学唐华教授、浙江大学刘冲教授以及扬州大学张泉教授。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市浦江人才计划等多个项目的资助，也得到了仁济医院和上海市免疫治疗创新研究院相关科研平台的大力支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aei0062
成纤维细胞是肠道组织中数量最多的间质细胞，传统上被认为主要承担维持组织结构的“支架”功能。然而，近年研究发现肠道成纤维细胞具有高度的异质性和可塑性，在肠道发育、稳态维持和疾病进程中发挥重要作用。尽管肠道成纤维细胞通过调控上皮细胞维持肠道稳态已被广泛报道，成纤维细胞-免疫细胞互作调控肠道免疫和炎症，以及在肠道生理或病理中的作用却知之甚少。
固有淋巴细胞（ILCs）是近年来被发现和定义的一类新型的淋巴样细胞群，它们主要定居在黏膜组织和实质器官内，对维持组织稳态、免疫和炎症起着重要的作用。根据主要转录因子的表达，ILCs可分为三个亚型，分别为T-bet+ ILC1、GATA3+ ILC2和RORγt+ ILC3。其中，ILC3主要定居于哺乳动物肠道中，对调节肠道内固有和适应性免疫应答、维持肠道免疫耐受、保持肠道屏障完整性及促进组织损伤后修复起着不可或缺的作用。然而，ILC3是否会响应成纤维细胞来源的信号而调控肠道炎症反应并不清楚。
2026年9月25日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院研究员周磊团队联合清华大学、美国康奈尔大学单位，在《Science》杂志上发表题为“Fibroblasts restrain gut inflammation by IGF1-dependent regulation of innate lymphocytes”的研究论文。该研究首次揭示肠道成纤维细胞通过分泌胰岛素样生长因子1（IGF1）调控ILC3中趋化因子CXCL10的表达，进而限制浆细胞样树突状细胞（pDC）募集，抑制肠道炎症的全新免疫调控轴，为IBD的发病机制提供了新视角，也为IBD的精准预防或治疗提供了新靶点和新思路。
C3⁺成纤维细胞是肠道IGF1的主要来源，在IBD中显著减少
研究团队通过对健康人和IBD患者肠道成纤维细胞的单细胞测序数据进行分析，发现了一群高表达补体成分3（C3）的成纤维细胞亚群——命名为C3⁺成纤维细胞，这群细胞在IBD患者的炎症组织中显著减少。进一步研究发现，C3⁺成纤维细胞是肠道中IGF1的主要来源，且在IBD患者中，这群“保护性”成纤维细胞的缺失与肠道炎症的发生发展密切相关。为验证成纤维细胞来源IGF1的功能，研究团队构建了在成纤维细胞中特异性敲除Igf1的小鼠模型，发现这些小鼠的结肠炎症更严重，说明成纤维细胞来源的IGF1对肠道具有重要保护作用。
IGF1通过ILC3抑制CXCL10-pDC轴，保护肠道免受炎症
那么，IGF1如何保护肠道免受炎症？研究团队发现ILC3在其中发挥重要作用。ILC3高表达IGF1受体（IGF1R），在ILC3中特异性敲除Igf1r后，小鼠结肠炎明显加剧。进一步机制研究显示，在炎症条件下，IFN-γ刺激ILC3产生大量趋化因子CXCL10，进而招募pDC到炎症部位，加重炎症；而C3⁺成纤维细胞来源的IGF1能够抑制这一过程，从而保护肠道免受炎症损伤。由此，研究团队揭示了依赖IGF1-CXCL10的“C3⁺成纤维细胞-ILC3-pDC”这一全新的肠道免疫调控轴。
刷新成纤维细胞认知，为IBD精准治疗提供新靶点
综上，该研究具有较高的科学意义和临床转化价值。一方面，它从根本上刷新了人们对成纤维细胞的认识——成纤维细胞不仅仅是“支架”，更是主动调控免疫反应的“指挥官”。另一方面，该研究为临床上观察到的IGF1R靶向药物（如teprotumumab）可能诱发IBD的副作用提供了直接的机制解释：阻断IGF1R信号后，ILC3失去约束，产生过量CXCL10，招募pDCs进入肠道，从而触发或加重炎症。这一发现提示，在开发或使用IGF1R靶向药物时，需密切关注患者的肠道炎症风险；同时也为IBD的治疗提供了一个全新的思路——通过靶向成纤维细胞-ILC3-pDC这一调控轴，或可精准抑制肠道炎症，而不影响全身其他免疫功能。
该论文由上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院周磊研究员、清华大学免疫所朱可可副教授和康奈尔大学医学院Sonnenberg教授共同指导完成。仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院博士生林青霞为第一作者，刘睿超、仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院博士后王强和康奈尔大学医学院康兰为论文的共同第一作者。陈柏源和卢瑜同学亦作出了重要贡献。在该项研究中做出贡献的还有多个科研团队，包括西湖大学医学院胡小玉教授、山东第一医科大学唐华教授、浙江大学刘冲教授以及扬州大学张泉教授。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市浦江人才计划等多个项目的资助，也得到了仁济医院和上海市免疫治疗创新研究院相关科研平台的大力支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aei0062